Une mutation héréditaire rare du gène du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) est associée à un risque 25 fois plus élevé de cancer du poumon, selon une étude menée par des chercheurs du Dana-Farber Cancer Institute et du 23andMe Research Institute. Les résultats comprenaient des données génétiques anonymisées et agrégées provenant de plus de 3,3 millions de participants consentants à la recherche 23andMe.
Parmi les personnes qui n’ont jamais fumé, les porteurs de la mutation étaient plus de 60 fois plus susceptibles de développer un cancer du poumon que les personnes qui n’en étaient pas atteintes. Des chercheurs identifiés EGFR Le T790M est l’un des facteurs de risque héréditaires les plus importants découverts à ce jour pour le cancer du poumon. Cela pourrait avoir des implications importantes pour les tests génétiques et les futures stratégies de dépistage du cancer du poumon chez les personnes porteuses de la mutation.
Les résultats ont été publiés dans Science.
« Aujourd’hui, le dépistage du cancer du poumon dépend presque entièrement des antécédents de tabagisme », explique Jaclyn LoPiccolo, MD, Ph.D., médecin traitant et chercheuse sur le cancer du poumon au Dana-Farber Cancer Institute, qui a codirigé l’étude. « Nos résultats soulèvent la possibilité qu’à l’avenir, le dépistage pourrait également être dicté par le risque génétique héréditaire. Si d’autres études confirment le bénéfice, les personnes atteintes d’EGFR T790M pourraient être identifiées par des tests génétiques et se voir proposer un dépistage par tomodensitométrie personnalisé pour identifier les cancers du poumon lorsqu’ils sont à leur stade le plus curable. »
Bien que la plupart des cancers du poumon soient associés à la consommation ou à l’exposition au tabac, la proportion diagnostiquée chez les personnes n’ayant jamais fumé est en augmentation. Pourtant, les facteurs génétiques à l’origine de ces cancers, notamment le rôle du risque héréditaire, ne sont pas bien compris.
En 2005, des chercheurs ont identifié une mutation héréditaire rare appelée EGFR T790M dans une famille européenne avec plusieurs cas de cancer du poumon. Depuis lors, la mutation a été signalée dans d’autres familles présentant des taux inhabituellement élevés de maladie.
Nous savons depuis des années que certaines familles héritent d’un risque nettement accru de cancer du poumon, mais comme cette variante est si rare, nous n’avons jamais pu mesurer ce risque avec précision. En étudiant plus de trois millions de personnes, nous avons pu démontrer à quel point cette mutation héréditaire est associée au cancer du poumon.
Pasi A. Jänne, MD, Ph.D., co-auteur principal, vice-président principal de la recherche translationnelle et spécialiste du cancer du poumon chez Dana-Farber
En comparant les personnes atteintes d’un cancer du poumon à celles qui n’en sont pas atteintes, les chercheurs ont examiné si EGFR Le T790M était plus fréquent chez ceux qui avaient développé un cancer du poumon. Ils ont également analysé séparément des personnes qui n’avaient jamais fumé pour déterminer si l’association persistait en l’absence de tabagisme. Des données supplémentaires soutenant l’association provenaient des participants à l’étude INHERIT (NCT05587439), dirigée à Dana-Farber par les Drs. LoPiccolo et Jänne, en partenariat avec GO2 for Lung Cancer (GO2) et l’Addario Lung Cancer Medical Institute (ALCMI).
Les chercheurs s’attendaient EGFR T790M pour augmenter le risque de cancer du poumon, mais ils n’avaient pas anticipé l’ampleur de ce risque accru.
« L’une des découvertes remarquables ici est l’ampleur de l’effet qu’une seule mutation peut avoir », a déclaré le co-auteur principal Alexander Gusev, Ph.D., généticien quantitatif chez Dana-Farber. Le Dr Gusev a poursuivi : « À ma connaissance, il s’agit de l’une des mutations augmentant le risque de cancer les plus fortes, sinon la plus forte, jamais découvertes. »
Parmi les fumeurs, les porteurs de la mutation étaient environ 10 fois plus susceptibles de développer un cancer du poumon que les non-porteurs. Parmi les personnes qui n’ont jamais fumé, les porteurs étaient plus de 60 fois plus susceptibles de développer un cancer du poumon. Ce risque relatif ne signifie pas que fumer est protecteur, expliquent les chercheurs. Étant donné que le tabagisme augmente déjà considérablement le risque de cancer du poumon, l’effet de la mutation semble moindre en comparaison.
« Fumer est mauvais pour le cancer du poumon. Cette mutation est mauvaise pour le cancer du poumon. Lorsque vous faites les deux, votre risque est la somme de ces deux risques », a déclaré le Dr Gusev. « Donc, tu ne veux absolument pas fumer. »
La mutation n’était liée à aucun des 17 autres cancers courants étudiés, ce qui suggère que ses effets pourraient être largement limités au cancer du poumon.
Le Dr LoPiccolo a noté que la prévalence de la mutation dans la population américaine est d’environ 1 sur 15 000. Mais dans certaines régions du sud-est des États-Unis, cela peut atteindre 1 personne sur 2 000.
« Nous avons constaté que la grande majorité des porteurs ont hérité de la mutation de la même lignée ancestrale », a-t-elle déclaré. « Nous pourrions retracer cette lignée jusqu’aux colons britanniques et irlandais aux États-Unis et montrer que la mutation s’est enrichie après un événement fondateur et un goulot d’étranglement génétique dans le sud des Appalaches il y a environ 200 ans. C’est un exemple fascinant de la façon dont la migration humaine et la généalogie peuvent façonner le risque de maladie, des générations plus tard. «
Les chercheurs recommandent aux personnes dont plusieurs membres de la famille ont eu un cancer du poumon, des nodules pulmonaires multiples, des cancers du poumon multifocaux ou des racines ancestrales dans les régions du sud-est des États-Unis, où la variante est plus courante, de consulter un conseiller en génétique. Un conseiller peut aider à déterminer si des tests génétiques et un dépistage régulier du cancer du poumon peuvent être appropriés.
Les membres de 23andMe qui participent à la recherche ont joué un rôle essentiel dans la réalisation de ces découvertes. La taille et l’échelle de la base de données 23andMe ont permis aux chercheurs d’analyser les données de plus de 10 millions de participants ayant consenti à la recherche 23andMe. Ils se sont ensuite concentrés sur 3,3 millions de participants pour lesquels des données génétiques et sur le cancer du poumon étaient disponibles.
« Nous avons construit une communauté de recherche à laquelle des millions de personnes acceptent de participer et de répondre à des questions sur leur santé année après année afin d’accélérer les découvertes significatives », a déclaré Joyce Tung, Ph.D., vice-présidente de la recherche chez 23andMe. « Trouver une variante aussi rare, mesurer ce qu’elle fait et retracer son origine sont trois défis scientifiques différents, et traiter les trois nécessite des informations génétiques et sanitaires en un seul endroit, à grande échelle. Nous sommes reconnaissants pour ce que nos participants ont rendu possible ici. »
« Cette découverte révolutionnaire s’appuie sur un ensemble de recherches sur le risque héréditaire de cancer du poumon que GO2 et ALCMI ont contribué à faire progresser », a déclaré David Benson, PDG de GO2. « Plus nous comprenons le risque héréditaire, plus les patients, les familles et les cliniciens disposent de connaissances pour prendre des décisions éclairées. Pour les personnes ayant des antécédents familiaux de cancer du poumon, ces connaissances peuvent être incroyablement puissantes. Nous sommes ravis de voir cette science continuer à se développer et ouvrir de nouvelles possibilités de détection plus précoce et, à terme, de sauver des vies. »
Dans les prochaines étapes, les chercheurs espèrent comprendre pourquoi certains EGFR Les porteurs du T790M développent un cancer du poumon alors que d’autres ne le font pas, pourquoi la mutation augmente le risque de cancer du poumon mais pas d’autres cancers courants, et comment les expositions environnementales et les modifications génétiques supplémentaires influencent le risque. Les études futures incluront des populations plus diverses et étudieront d’autres mutations héréditaires de l’EGFR susceptibles de prédisposer les personnes au cancer du poumon. Pendant ce temps, les Drs. LoPiccolo et Jänne continuent de recruter des participants pour l’étude INHERIT afin de mieux comprendre le risque génétique et les prédispositions au développement d’un cancer du poumon.
Par ailleurs, la Fondation Susan Wojcicki continue également de recruter pour l’étude sur la génétique du cancer du poumon, financée par la Fondation et propulsée par 23andMe. L’étude examine l’impact de la génétique, de l’environnement et d’autres facteurs sur le risque de cancer du poumon et la progression de la maladie. L’inscription est ouverte à toute personne ayant reçu un diagnostic de cancer du poumon.
