Les bactéries oncolytiques modifiées sont apparues comme une plate-forme thérapeutique prometteuse pour le traitement précis du cancer, offrant une colonisation spécifique à la tumeur, une activation immunitaire et une administration thérapeutique contrôlable. Cette revue résume les avancées récentes dans la conception et l’application de stratégies biologiques synthétiques qui améliorent la précision, la sécurité et l’efficacité bactériennes dans le traitement des tumeurs. Ces stratégies sont classées en trois modes de régulation majeurs : les circuits génétiques exogènes sensibles aux entrées, les circuits génétiques autonomes sensibles aux signaux bactériens et les circuits génétiques sensibles au microenvironnement tumoral.
Les circuits génétiques exogènes sensibles aux entrées s'appuient sur des molécules chimiques externes, la lumière, la température ou le rayonnement pour réguler avec précision l'expression des gènes bactériens et la libération thérapeutique, permettant un contrôle spatio-temporel de l'activité bactérienne. Ces circuits offrent plusieurs avantages : (1) un contrôle temporel précis de l’administration thérapeutique, (2) une charge métabolique réduite pendant la circulation systémique et (3) une sécurité améliorée grâce à une activation dose-dépendante.
Les circuits génétiques autonomes sensibles aux signaux bactériens utilisent la détection du quorum, des éléments sensibles à l'oxyde nitrique ou des mécanismes sensibles à l'invasion/à la niche intracellulaire pour réguler l'expression des gènes en réponse aux signaux bactériens générés dans les tumeurs, garantissant ainsi un résultat thérapeutique coordonné au sein du microenvironnement tumoral. Les circuits génétiques sensibles au microenvironnement tumoral exploitent les caractéristiques intrinsèques de la tumeur, telles que l’hypoxie, l’acidité et les niveaux élevés de lactate, pour activer sélectivement les fonctions bactériennes au sein des tumeurs, éliminant ainsi le besoin de contrôle externe et minimisant les effets hors cible.
En outre, la revue discute des progrès et des défis actuels dans la traduction des bactéries oncolytiques modifiées dans la pratique clinique, ainsi que des orientations futures pour améliorer davantage leur potentiel thérapeutique. Au-delà de la monothérapie, l’intégration de bactéries oncolytiques modifiées à la nanomédecine, aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, aux thérapies cellulaires adoptives, aux virus oncolytiques ou aux vésicules bactériennes de la membrane externe ont le potentiel d’amplifier les réponses antitumorales et d’obtenir des effets thérapeutiques synergiques.
Dans l’ensemble, les progrès de la biologie synthétique ont permis le développement de thérapies bactériennes oncolytiques optimisées, ouvrant la voie à des thérapies anticancéreuses sûres, efficaces et personnalisées à base de bactéries.
Principales conclusions
1. Trois stratégies d'induction majeures – circuits génétiques sensibles aux entrées exogènes, sensibles aux signaux bactériens autonomes et sensibles au microenvironnement tumoral – permettent une régulation précise de l'expression des gènes bactériens et de l'activité thérapeutique au sein des tumeurs.
2. Les circuits génétiques exogènes sensibles aux entrées, activés par de petites molécules externes, la lumière, la température ou le rayonnement, offrent une régulation spatio-temporelle contrôlable et réversible, améliorant ainsi la sécurité et la flexibilité.
3. Les circuits génétiques autonomes sensibles aux signaux bactériens exploitent la détection du quorum, les éléments sensibles à l'oxyde nitrique ou les mécanismes sensibles à l'invasion/à la niche intracellulaire pour obtenir des réponses thérapeutiques autorégulées et dépendantes de la population.
4. Les circuits génétiques sensibles au microenvironnement tumoral exploitent des biomarqueurs tumoraux tels que l’hypoxie, l’acidité et des niveaux élevés de lactate pour assurer une activation bactérienne sélective dans les tissus tumoraux.
5. L'intégration avec d'autres modalités thérapeutiques, notamment la nanomédecine, le blocage des points de contrôle immunitaire, les thérapies cellulaires adoptives, les virus oncolytiques et les vésicules bactériennes de la membrane externe, est prometteuse pour faire progresser les thérapies anticancéreuses personnalisées et contrôlables.
Cette revue résume les avancées récentes dans l'ingénierie des bactéries oncolytiques pour le traitement de précision du cancer, en mettant l'accent sur les systèmes bactériens sensibles aux signaux externes, aux bactéries auto-réactives et au microenvironnement tumoral.
