Détection des filovirus par le système immunitaire inné

Dans une étude récente publiée dans Agents pathogènesles chercheurs ont examiné comment le système immunitaire inné détecte les filovirus.

Arrière plan

Les filovirus sont des virus à acide ribonucléique (ARN) à sens négatif et simple brin. Les filovirus humains les plus connus sont les marburgvirus et les ebolavirus. L’infection peut entraîner des symptômes potentiellement mortels, notamment une inflammation, une destruction des tissus et une fièvre hémorragique, avec des taux de létalité pouvant atteindre 90 %. Le système immunitaire inné est une première ligne de défense importante contre les agents pathogènes comme les filovirus. Pourtant, les filovirus peuvent influencer la réponse inflammatoire de l’hôte et la mort des cellules immunitaires innées, entraînant une réponse immunologique anormale.

Détection des composants du système immunitaire inné

Le système immunitaire inné a développé la capacité de reconnaître et de réagir aux modèles moléculaires associés aux dangers ou aux dommages (DAMP) et aux modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP) pour se protéger contre les infections et les perturbations cellulaires. Les récepteurs de reconnaissance de formes codés par la lignée germinale (PRR) tels que les récepteurs de type péage liés à la membrane (TLR), les récepteurs de lectine de type C (CLR), les récepteurs de type NOD (NLR) et le gène I inductible par l’acide rétinoïque cytoplasmique (RIG- Les récepteurs de type I) (RLR) détectent les DAMP et les PAMP. Lorsqu’ils sont activés, les PRR déclenchent des réactions immunitaires innées, notamment la génération de cytokines pro-inflammatoires et d’interférons (IFN) et l’activation de la mort cellulaire immunitaire innée pour éliminer la cellule infectée ou lésée. Ces étapes sont essentielles pour l’initiation d’une réponse immunitaire complète.

Récepteurs de type Toll (TLR)

Les TLR comprennent une catégorie de PRR bien définis qui sont principalement exprimés parmi les cellules de l’immunité innée telles que les macrophages, les cellules dendritiques et les mastocytes. Cependant, les TLR sont également exprimés par des types de cellules non immunitaires telles que les fibroblastes et les cellules épithéliales. Les TLR peuvent également utiliser l’interféron-β inducteur d’adaptateur contenant le domaine du récepteur Toll/interleukine (IL)-1 (TIR), la protéine adaptatrice contenant le domaine du récepteur Toll/IL-1 (TIR) ​​cytosolique (TIRAP) et Molécule adaptatrice liée au TRIF (TRAM). MyD88, qui est un TIRAP, active les facteurs de transcription aux côtés de la kinase 1 associée au récepteur de l’IL-1 (IRAK1), IRAK2 et IRAK4, ainsi que la kinase 1 activée par le facteur de croissance transformant (TAK1), associée au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TNFR) facteur 6 (TRAF6) et le complexe IKK. De plus, la kinase 1 (TBK1) de liaison de l’activateur NF-kappa-B (TANK) associée à la famille TRAF peut activer d’autres facteurs de transcription.

Signalisation IFN et récepteurs de type RIG-I

Certains RLR sont observés dans le noyau, bien que la plupart des RLR se trouvent dans le cytoplasme. RIG-I, laboratoire de génétique et physiologie 2 (LPG2), et le facteur 5 associé à la différenciation du mélanome (MDA5) sont les trois RLR découverts chez l’homme. MDA5 et RIG-I possèdent deux domaines d’activation et de recrutement de caspase N-terminaux (CARD), un domaine C-terminal (CTD) et deux domaines d’hélicase à ARN boîte DExD / H, tandis que LGP2 est dépourvu de CARD. En réponse à une infection, MDA5 et RIG-I reconnaissent l’ARN viral et libèrent des IFN. RIG-I identifie principalement l’ARN court simple brin (ss) et l’ARN double brin (ds), mais MDA5 détecte sélectivement l’ARNdb long. En outre, RIG-I répond efficacement aux virus à brin négatif, tandis que MDA5 répond efficacement aux virus à brin positif.

Mort cellulaire immunitaire innée

Pyroptose

La pyroptose est une forme lytique de la mort des cellules immunitaires innées médiée par la caspase-1 pro-inflammatoire. La caspase-1 est déclenchée en réponse à l’activation par les DAMP ou les PAMP et clive les cytokines pro-inflammatoires IL-18 et IL-1-bêta avec la protéine porogène GSDMD. La caspase-1, et par conséquent la pyroptose, peut être induite en créant des inflammasomes, qui sont des complexes multiprotéiques créés contre une gamme de stimuli et de perturbations homéostatiques. Les inflammasomes sont constitués d’un capteur PRR, de la caspase-1 et d’une protéine ressemblant à un point comprenant une CARD associée à l’apoptose de la protéine adaptatrice (ASC).

Apoptose

L’apoptose est un processus de mort cellulaire crucial pour la régulation de l’homéostasie cellulaire. Il ne détruit pas les cellules et ne libère pas de substances intracellulaires, mais provoque un saignement et une contraction généralisés de la membrane. Les mécanismes intrinsèques ou extrinsèques peuvent initier l’apoptose. En réponse aux perturbations mitochondriales, l’apoptose intrinsèque est caractérisée par le développement d’un apoptosome, comprenant le facteur 1 d’activation de la peptidase apoptotique (APAF1), le cytochrome c et la caspase-9.

Nécroptose

La nécroptose est un type de mort cellulaire immunitaire innée lytique médiée par la pseudokinase de type domaine kinase de lignée mixte (MLKL) et la protéine kinase 3 interagissant avec le récepteur (RIPK3) en raison de la stimulation des TLR, des voies de signalisation IFN et des récepteurs de mort. La réaction de nécroptose au TNF-α est bien caractérisée. Au cours de la nécroptose induite par le TNF-α, un nécrosome composé de RIPK3 phosphorylé, de RIPK1 phosphorylé, de Fas-associated death domain protein (FADD) et de TNFR1-associated death domain protein (TRADD) se forme ; plus particulièrement, l’interaction physique entre RIPK3 et RIPK1 induit l’oligomérisation et la phosphorylation de MLKL, ce qui crée des pores dans la membrane et initie la mort cellulaire. Néanmoins, la nécroptose est gênée au voisinage de la caspase-8 ; par conséquent, la nécroptose est souvent considérée comme une sauvegarde d’autres processus de mort cellulaire. La caspase-8 clive RIPK1, empêchant son interaction avec RIPK3, inhibant la nécroptose et favorisant l’apoptose.

Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont montré que les filovirus ont des effets variables sur le système immunitaire inné en fonction du stade de l’infection. Comprendre le contexte moléculaire de la façon dont les protéines de filovirus interagissent avec les composants immunitaires innés de l’hôte améliorera la capacité de la communauté médicale à développer des traitements efficaces, à déterminer quand les administrer et à réduire le taux de létalité élevé attribué à ce groupe de virus à ARN.