Les neurones afférents périphériques – nerfs qui envoient des signaux de toutes les zones du corps au système nerveux central (cerveau et moelle épinière) – sont connus pour s'infiltrer et se développer dans des tumeurs osseuses malignes appelées ostéosarcomes, souvent accompagnées de douleurs intenses. Dans une étude financée principalement par le gouvernement fédéral et publiée dans le numéro d'aujourd'hui du Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique (PNAS), une équipe de recherche multicentrique dirigée par Johns Hopkins Medicine rapporte que deux médicaments analgésiques, la bupivacaïne et le rimegepant, utilisés pour inhiber la formation et le fonctionnement de ces neurones, non seulement soulagent la douleur associée à la tumeur chez les souris de laboratoire, mais ralentissent également la croissance incontrôlée du cancer. Le document a été présenté en avant-première le 21 octobre 2025.
Nos résultats suggèrent que ces deux médicaments – déjà approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour soulager les douleurs nerveuses (bupivacaïne) et les migraines (rimegepant) – pourraient un jour être réutilisés comme thérapies antitumorales. C'est parce que notre étude prouve que ces médicaments affectent trois protéines : le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP), le récepteur kinase-A de la tryptomyosine (TrkA) et le facteur de croissance nerveuse (NGF), inhibant leur signalisation neurone-tumorale et les empêchant de stimuler l'innervation (alimentation des nerfs) et l'angiogenèse (formation de vaisseaux sanguins) dans les ostéosarcomes.
Sowmya Ramesh, Ph.D., auteur principal de l'étude, chercheur postdoctoral en pathologie, faculté de médecine de l'Université Johns Hopkins
« Plus tard dans notre étude, nous avons constaté que l'utilisation de ces deux médicaments sur des souris atteintes de tumeurs de type ostéosarcome inhibe non seulement la formation de nerfs et de vaisseaux sanguins dans les tumeurs, mais entrave également la croissance et la propagation du cancer », dit-elle. « Nous espérons que cette découverte pourra un jour se traduire par un traitement pour les ostéosarcomes humains. »
Ironiquement, limiter les effets de la signalisation TrkA et NGF est l'objectif opposé des recherches antérieures sur les trois protéines menées par le James Laboratory de Johns Hopkins Medicine, le groupe qui dirige l'étude actuelle.
« Dans nos travaux antérieurs, nous avons montré chez la souris que la signalisation NGF-TrkA par les neurones périphériques, qui augmente la germination des nerfs sensoriels et des vaisseaux sanguins dans les os, est d'une importance cruciale dans la réparation des fractures. L'objectif était donc d'augmenter la quantité de ces protéines », explique Aaron James, MD, Ph.D., directeur du laboratoire et auteur principal de l'étude, professeur de pathologie à la faculté de médecine de l'Université Johns Hopkins. « Maintenant, nous voulons plutôt réduire cette signalisation nerveuse périphérique pour prévenir l'innervation et l'angiogenèse dans les ostéosarcomes et, par conséquent, réduire ou arrêter la croissance et la propagation de la tumeur. »
La première étape dans le PNAS L'étude définissait comment les neurones sensoriels aident à réguler la croissance et la propagation des ostéosarcomes. Pour ce faire, les chercheurs ont utilisé des souris atteintes de tumeurs de type ostéosarcome qui ont été génétiquement modifiées pour inhiber l'activité de signalisation de TrkA.
« Nous avons constaté que les souris dont la signalisation NGF-TrkA était inhibée présentaient une croissance nerveuse nettement inférieure », explique Ramesh. « De plus, un grand nombre de souris inhibées par TrkA ont présenté une croissance et une propagation globales plus lentes de la tumeur, ainsi qu'une survie prolongée. »
Selon le co-auteur principal de l'étude, Qizhi Qin, Ph.D., chercheur postdoctoral au laboratoire James, les chercheurs ont également découvert que l'inhibition de l'activité de TrkA entraînait une réduction des macrophages associés aux tumeurs.
« Ces globules blancs, fréquemment présents dans les ostéosarcomes, peuvent favoriser la croissance tumorale, l'angiogenèse et les métastases cancéreuses (propagation à d'autres parties du corps) en supprimant la capacité du système immunitaire à combattre les tumeurs et en induisant une résistance aux médicaments chimiothérapeutiques », explique-t-elle.
Les chercheurs ont ensuite examiné les tissus d'ostéosarcomes humains et ont découvert qu'ils présentaient tous les effets de la liaison NGF-TrkA, à savoir l'augmentation attendue de la croissance des nerfs et des vaisseaux sanguins.
« Cela suggère que dans les ostéosarcomes humains, ce qui a été observé dans les tumeurs de souris – la signalisation NGF-TrkA entraînant une augmentation de l'innervation et de l'angiogenèse – conduit également à la croissance et à la propagation de la tumeur, ainsi qu'à des douleurs nerveuses induites par le sarcome », explique James.
Des échantillons de neurones du ganglion de la racine dorsale (DRG) – des nerfs le long de la moelle épinière qui jouent un rôle essentiel dans la transmission des signaux des nerfs périphériques au système nerveux central – provenant de personnes avec ou sans tumeurs ont également été étudiés. Après une nouvelle analyse, les chercheurs ont découvert à la fois une activité CGRP et une inflammation dans les neurones DRG prélevés sur des patients ayant signalé une douleur associée à la tumeur.
Après avoir établi que la croissance et la propagation de l'ostéosarcome humain, ainsi que la douleur associée à l'ostéosarcome, sont toutes deux liées à l'activité de signalisation NGF-TrkA induite par le CGRP, les chercheurs se sont demandé si le blocage du CGRP pourrait résoudre ces deux problèmes.
« Nous avons découvert dans notre modèle d'ostéosarcome murin que les deux médicaments approuvés par la FDA, la bupivacaïne et le rimegepant, réduisaient la quantité d'innervation et d'angiogenèse associées à la tumeur », explique Ramesh.
Maintenant qu'ils ont montré que les nerfs sensoriels périphériques sont associés à la croissance et à la propagation de l'ostéosarcome, les chercheurs affirment qu'ils tenteront ensuite de définir plus en détail le mécanisme par lequel les neurones répondent à la tumeur et comment les neurones se comportent en fonction de ces réponses.
Avec Ramesh, Qin et James, les membres de l'équipe de recherche de l'École de médecine de l'Université Johns Hopkins sont Mary Archer, Devadtta Balaji, Sam Bae, Leslie Chang, Masnsen Cherief, Mario Gomez-Salazar, Yun Guan, Zhao Li, Edward McCarthy, Neelima Thottappillil, Ankit Uniyal, Xin Xing, Mingxin Xu, Lingke Zhong et Manyu Zhu. Les membres de l'équipe d'autres institutions sont Carol Morris, du Memorial Sloan Kettering Cancer Center ; Thomas Clemens, École de médecine de l'Université du Maryland ; Khadijah Mazhar et Theodore Price, Université du Texas à Dallas ; Benjamin Levi et Monisha Mittal, Université du Texas Sud-Ouest ; et Alexander Birbrair, Université du Wisconsin-Madison.
Le financement fédéral de l'étude comprend trois subventions de l'Institut national de l'arthrite, des maladies musculo-squelettiques et cutanées des National Institutes of Health (NIH) : P01 AG066603, R01 AR079171 et R21 AR078919 ; deux subventions de l'Institut national de recherche dentaire et craniofaciale du NIH : R01 DE031488 et R01 DE031028 ; deux subventions de l'Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux du NIH : NS110598 et NS117761 ; deux subventions du NIH : U19 NS130608 et R01 NS 11929 ; et une subvention du ministère de la Défense : USAMRAA HT9425-24-1-0051.
Le soutien non fédéral à l'étude comprend des subventions de la Alex's Lemonade Stand Foundation, de l'American Cancer Society et de la Maryland Stem Cell Research Foundation.
James est un consultant rémunéré pour Novadip et Lifesprout LLC. Guan est chercheur principal dans le cadre d'une subvention de recherche de Medtronic Inc. et a reçu une bourse de recherche de BioTissue Inc.
