Profitant de la modification du métabolisme d'une cellule cancéreuse qui entraîne sa croissance fulgurante, les chercheurs de la princesse Margaret se concentrent sur ces changements moléculaires pour les aider à développer des cibles médicamenteuses plus précises pour l'un des cancers du sein les plus mortels.
Le cancer du sein triple négatif est un sous-type très agressif de cancers du sein, représentant 15 à 20% des cas de cancer du sein, mais représentant 25% des décès par cancer du sein. De plus, il a un taux de métastases plus élevé dans les cinq ans suivant le diagnostic et un taux de survie globale plus faible que les sous-types de cancer positifs aux récepteurs.
Les scientifiques ne savent pas pourquoi, mais ce cancer est également plus fréquent chez les femmes noires et plus jeunes.
Cette maladie n'a pas de médecine de précision, donc les patients sont traités par chimiothérapie parce que nous n'avons pas de cible thérapeutique définie. Au départ, cela fonctionne pour certains patients, mais près d'un quart des patients récidivent dans les cinq ans suivant le diagnostic, et beaucoup développent des tumeurs résistantes à la chimiothérapie.
Ces statistiques sauvages signifient que nous devons améliorer notre compréhension de la base moléculaire du développement de ce cancer pour découvrir des cibles efficaces et précises pour les médicaments, et un test compagnon pour identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier le plus d'une telle thérapie. «
Dr Mathieu Lupien, scientifique principal, Princess Margaret Cancer Center
Dans le cadre de recherches menées par la princesse Margaret, les scientifiques principaux, les Drs. Cheryl Arrowsmith et Mathieu Lupien ont publié dans Communications de la natureLe 21 août 2020, l'équipe scientifique a trouvé une approche prometteuse avec un biomarqueur protéique qui pourrait potentiellement identifier les meilleurs patients pour une thérapie plus précise et ciblée à l'avenir.
En utilisant une collection de différentes lignées cellulaires dérivées de patientes issues d'un cancer du sein triple négatif, les chercheurs ont pu tester leur sensibilité aux « sondes chimiques '' (composés expérimentaux de type médicamenteux) contre les inhibiteurs d'un contrôleur métabolique appelé GLUT1. Ils ont trouvé une corrélation ou un lien entre des cellules avec des niveaux variables de RB1, une protéine impliquée dans le métabolisme cellulaire, ainsi qu'une protéine suppresseur de tumeur établie de longue date, et une diminution de la croissance de ces cellules cancéreuses.
Un métabolisme modifié entraîne une croissance explosive du cancer
Tous les cancers ont des états métaboliques modifiés, explique le Dr Arrowsmith, car leur croissance explosive nécessite d'énormes quantités d'énergie, comme le glucose, pour nourrir leur survie et leur croissance – malgré le bombardement de chimiothérapie dans ce cancer spécifique.
Avoir accès à divers modèles cellulaires de cancer du sein triple négatif nous permet de distinguer où le médicament potentiel fonctionnera et où il ne fonctionnera pas, explique le Dr Lupien, qui est également professeur agrégé au Département de biophysique médicale. « Sans ce large spectre d'échantillons, nous aurions pu manquer le sous-ensemble de cancers du sein triple négatifs qui répondent à notre composé. »
Plus précisément, le composé cible GLUT1, une partie de la voie transportant le glucose dans une cellule pour augmenter l'énergie métabolique dans le sous-ensemble de cellules cancéreuses avec des niveaux élevés de protéine RB1 – en effet, les empêchant de croître.
Le blocage de cette voie a «affamé» les cellules cancéreuses, les rendant plus réactives ou sensibles au composé chimique, ce qui démontre qu'il s'agit d'une cible prometteuse pour de nouvelles approches anticancéreuses.
Ce travail montre que différents niveaux de RB1 peuvent être utilisés comme biomarqueur biologique pour faire la distinction entre les répondeurs au traitement et les non-répondeurs à l'avenir, explique le Dr Arrowsmith.
Défi majeur de la recherche sur le cancer
Faire correspondre le bon patient au bon médicament est un défi majeur dans la recherche et le traitement du cancer, explique le Dr Arrowsmith, qui est également scientifique en chef des laboratoires du Consortium de génomique structurelle de Toronto et professeur de biophysique médicale à l'Université de Toronto.
Elle souligne que de multiples changements dans les cellules cancéreuses entraînent leur croissance anormale, y compris des changements génétiques, épigénétiques, métaboliques et chromosomiques qui mutent et changent avec le temps.
Cette hétérogénéité des cellules tumorales, qui évolue et s'adapte constamment au fil du temps, permet aux cellules cancéreuses de prospérer et d'échapper aux thérapies conventionnelles.
C'est pourquoi de nombreux nouveaux médicaments potentiels échouent, dit le Dr Arrowsmith, car ces multiples combinaisons de changements dans les cellules cancéreuses sont complexes et dynamiques.
«Ce que nous essayons de faire, c'est de comprendre en détail quel sous-ensemble de médicaments sont efficaces pour cibler les infimes changements moléculaires dans les cellules cancéreuses.
«C'est comme un coup de taupe lorsque vous essayez de traiter le cancer avec un seul médicament. Dès que vous découvrez comment arrêter un mécanisme qui entraîne le voyou des cellules, les cellules cancéreuses s'adaptent et continuent de croître.
«C'est le grand défi du traitement du cancer. Plus nous comprenons la complexité moléculaire des cellules cancéreuses, plus nous pouvons cibler avec précision.
« Et plus nous pouvons construire une pharmacie de médicaments anticancéreux adaptés aux changements spécifiques de la cellule cancéreuse, plus les chances de guérison sont grandes. »
La source:
Réseau universitaire de santé
Référence du journal:
Wu, Q., et coll. (2020) L'inhibition de GLUT1 bloque la croissance du cancer du sein triple négatif RB1 positif. Communications de la nature. doi.org/10.1038/s41467-020-18020-8.
