Bien qu’il s’agisse de l’un des médicaments les plus anciens utilisés pour traiter les patients atteints de maladies inflammatoires de l’intestin (MII) et d’un traitement efficace contre une maladie arthritique associée appelée spondyloarthrite (SpA), le mécanisme d’action de la sulfasalazine n’est pas clair. Des chercheurs du Jill Roberts Center for IBD et du Jill Roberts Institute for Research in IBD de Weill Cornell Medicine et NewYork-Presbyterian ont déterminé que le médicament agit en modulant l’activité d’un groupe de bactéries intestinales plus abondantes chez les patients qui répondent. à la drogue. Ces résultats résolvent une question de longue date : comment et pourquoi la sulfasalazine est efficace pour certaines personnes, mais pas pour toutes, et pourraient conduire à des progrès dans le traitement des MII.
Dans une étude publiée le 19 février dans Cell Reports Medicine, des chercheurs ont examiné des patients atteints de MII-SpA traités à la sulfasalazine et ont découvert que la présence de la bactérie intestinale Faecalibacterium prausnitzii était un facteur clé permettant une réponse thérapeutique réussie. Ils ont déterminé que la sulfasalazine agit en régulant positivement la production de butyrate par cette bactérie, une molécule d’acide gras dotée de propriétés anti-inflammatoires.
Ces résultats offrent un moyen d’identifier les patients IBD-SpA susceptibles de répondre au traitement par la sulfasalazine et suggèrent également de nouvelles approches thérapeutiques.
Dr Randy Longman, auteur principal de l’étude, directeur du Jill Roberts Center for IBD et professeur agrégé de médecine à Weill Cornell Medicine et gastro-entérologue au NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center
Les co-premiers auteurs étaient le Dr Svetlana Lima et le Dr Silvia Pires, tous deux associés de recherche postdoctoraux au laboratoire Longman pendant l’étude.
On estime que plus de deux millions d’Américains souffrent d’une MII, qui comprend deux troubles distincts : la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn. Une variété de traitements sont disponibles, mais leur efficacité est limitée, essentiellement parce que les scientifiques ne comprennent pas pleinement les processus immunologiques qui déclenchent et entretiennent les MII.
Les MII coexistent fréquemment avec la SpA et la sulfasalazine réduit ou élimine les symptômes des deux affections chez bon nombre de ces patients. Des études antérieures ont suggéré qu’il agit via le microbiome intestinal, même si le mécanisme précis n’a jamais été clair.
Pour l’étude, le Dr Longman et son équipe ont évalué 22 patients atteints de MII-SpA au Centre Jill Roberts pour les MII qui commençaient un traitement par sulfasalazine, contre 11 autres qui étaient maintenus sous traitement standard et utilisés comme groupe témoin. Environ la moitié des patients traités par la sulfasalazine ont montré des améliorations cliniques selon une mesure validée de la gravité de la maladie, alors que moins de 10 % des patients témoins se sont améliorés. Dans le groupe sulfasalazine, l’équipe a constaté que la différence la plus frappante entre les répondeurs et les non-répondeurs était l’abondance relative de F. prausnitzii et un groupe de cinq bactéries intestinales dans leur côlon. Dans un groupe distinct de 16 patients atteints de MII-SpA, ils ont confirmé que F. prausnitzii et ces autres bactéries discriminaient les répondeurs des non-répondants. Dans d’autres expériences sur un modèle animal de colite, en ajoutant F. prausnitzii au tractus gastro-intestinal a transformé les non-répondeurs à la sulfasalazine en répondeurs.
F. prausnitzii est connu comme un producteur particulièrement puissant de butyrate d’acide gras anti-inflammatoire, qui a longtemps été associé à la santé intestinale. Bien que le butyrate soit fabriqué par de nombreuses bactéries intestinales en tant que produit de fermentation des fibres alimentaires, l’équipe a découvert que la sulfasalazine semble améliorer les symptômes chez les patients atteints de MII-SpA en améliorant la production de butyrate spécifiquement dans F. prausnitziipas chez les autres bactéries productrices de butyrate testées.
« Il est très possible que l’efficacité de la sulfasalazine chez les patients atteints de SpA-MII soit limitée à des espèces bactériennes spécifiques ou même à des souches au sein d’une espèce », a déclaré le Dr Longman.
Confirmant le rôle clé du butyrate, l’équipe a montré que la sulfasalazine n’a aucun effet chez la souris lorsque le récepteur du butyrate sur les cellules, un récepteur nécessaire à l’activité du butyrate, est absent.
L’étude dans son ensemble suggère qu’un test clinique visant à détecter la présence de bactéries clés pourrait un jour être utilisé pour identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier d’un traitement à la sulfasalazine, a déclaré le Dr Longman. Il a ajouté que cette approche pourrait être applicable non seulement à l’association MII-SpA, mais également à l’une ou l’autre condition séparément.
Les résultats suggèrent également la possibilité de thérapies qui ajouteraient F. prausnitzii au tractus gastro-intestinal des patients atteints de MII et de SpA, pour stimuler la réactivité à la sulfasalazine. Les suppléments oraux de butyrate sont déjà populaires et les gastro-entérologues administrent généralement des lavements au butyrate aux patients, mais ceux-ci ne sont que partiellement efficaces. Le Dr Longman soupçonne que les bactéries vivant dans la muqueuse intestinale sont les mieux placées pour délivrer cette molécule bénéfique.
Lui et son équipe envisagent désormais d’étudier plus en détail comment F. prausnitzii et sa production de butyrate améliorée par la sulfasalazine calme la tempête immunologique de l’IBD-SpA.
