Une équipe du Max-Planck-Istitut Für Kohlenforschung, de l'Université Hokkaido et de l'Université d'Osaka a découvert que des différences subtiles dans la structure moléculaire peuvent avoir un impact majeur sur les performances des médicaments à base d'ARNm. Leurs résultats, publiés dans le Journal de l'American Chemical Societyouvrez la porte au développement de vaccins et thérapies plus sûrs et plus efficaces.
Pour fournir des acides nucléiques thérapeutiques comme l'ARNm dans les cellules, les scientifiques comptent sur des nanoparticules lipidiques (LNP), de minuscules porteurs à base de graisse qui protègent un matériau génétique fragile, ce qui lui permet de survivre dans le corps et d'atteindre les cellules cibles. Un composant clé de ces LNP est des lipides ionisables, qui aident l'ARNm à pénétrer dans les cellules, puis à le libérer efficacement. L'un de ces lipides, ALC-315, a été notamment utilisé dans le vaccin Pfizer / Biontech Covid-19, une percée médicale qui a joué un rôle essentiel dans le contrôle de la pandémie mondiale.
L'impact négligé de la stéréochimie
Bien que le vaccin soit sûr et très efficace, un détail surprenant est resté largement inaperçu: ALC-315 est utilisé comme mélange de trois stéréoisomères – des molécules qui ont la même formule chimique mais diffèrent dans leur arrangement tridimensionnel, un peu comme les mains gauche et droit. Cette distinction n'est pas triviale. Il est bien connu que les stéréoisomères peuvent se comporter très différemment dans les systèmes biologiques, affectant la façon dont les médicaments sont absorbés, distribués et métabolisés. Jusqu'à présent, les trois isomères d'ALC-315 ((S, s), (R, R), et méson'avait jamais été étudié individuellement dans le contexte de la performance du LNP. Dans leur étude révolutionnaire, le Dr Chandra Kanta de du Max-Planck-Istitut Für Kohlenforschung et ses collègues ont synthétisé et testé chaque stéréoisomère pur pour la première fois.
Nous démontrons que la stéréochimie affecte directement l'efficacité et la sécurité des LNP. En particulier, nous avons constaté que le (S, s) -form fournit l'ARNm tout aussi efficacement que le mélange standard, mais avec une toxicité significativement réduite. «
Dr Chandra Kanta de, Max-Planck-Institut Für Kohlenforschung
Le Dr Masumi Tsuda de l'Université Hokkaido, au Japon, qui a effectué l'analyse biologique des isomères ALC-315 avec le professeur Shinya Tanaka, a mentionné: « Nous serions ravis si ces résultats de recherche pouvaient contribuer au développement de vaccins plus sûrs. »
Ces résultats sont très pertinents, car la technologie LNP se développe rapidement au-delà des vaccins Covid-19, avec des applications allant de la thérapie génique aux vaccins personnalisés contre le cancer. Alors que le champ pousse vers la prochaine génération de thérapies basées sur l'ARNm, le besoin de composants précis et optimisés devient de plus en plus important. L'étude ouvre la voie à des formulations LNP améliorées, offrant le potentiel d'une livraison d'ARNm plus sûre et plus efficace en large spectre de thérapies futures.
Les travaux ont été soutenus par la Max Planck Society, la German Research Foundation (DFG), le European Research Council (ERC), la Japan Society for the Promotion of Science et la Japan Agency for Medical Research and Development (AMED).
