Différences dans les sous-ensembles de monocytes entre le COVID-19 sévère et le COVID long

Des chercheurs aux États-Unis et au Costa Rica ont identifié des différences dans les proportions de sous-ensembles de monocytes qui surviennent dans les cas graves de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) après une infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) et post- séquelles aiguës de COVID-19 (PASC), souvent appelées « Long COVID ».

« La récente pandémie de COVID-19 est un défi de traitement au stade de l’infection aiguë, mais la reconnaissance des symptômes chroniques du COVID-19 appelés PASC peut affecter jusqu’à 30 % de toutes les personnes infectées », explique Bruce Patterson d’IncellDx Inc. en Californie et collègues.

Cependant, le mécanisme sous-jacent de cette condition immunologique distincte qui persiste pendant trois mois ou plus après l’infection initiale reste insaisissable, ajoute l’équipe.

Maintenant, Patterson et ses collègues ont signalé des différences dans les proportions de sous-ensembles de monocytes entre les cas de COVID-19 sévère et les cas de PASC.

Ils rapportent également que la sous-unité S1 de la protéine SARS-CoV-2 était présente dans les monocytes non classiques chez les patients PASC jusqu’à 16 mois après l’infection initiale. La protéine de pointe virale médie le stade initial de l’infection par le SRAS-CoV-2 en se liant au récepteur de la cellule hôte, l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2).

En outre, les résultats de l’étude indiquent une cible thérapeutique potentielle pour réduire la survie des monocytes non classiques contenant S1 et l’inflammation vasculaire associée.

Une version pré-imprimée du document de recherche est disponible sur le site bioRxiv* serveur, tandis que l’article est soumis à une évaluation par les pairs.

La cause sous-jacente du PASC reste un mystère

Le PASC est une maladie invalidante et parfois débilitante qui affecte entre 10 % et 30 % des individus suite à une infection par le SRAS-CoV-2. Le nombre et l’étendue des symptômes sont très variables, certaines études faisant état de plus de 200 symptômes différents.

Alors que la cause sous-jacente du PASC reste un mystère, certaines données ont indiqué que les réservoirs tissulaires persistants du SRAS-CoV-2 seraient un mécanisme potentiel.

Patterson et ses collègues ont récemment identifié des anomalies caractéristiques des sous-ensembles de cellules immunitaires dans le PASC, l’anomalie prédominante étant des niveaux élevés de sous-ensembles de monocytes.

Les sous-ensembles de monocytes comprennent trois types phénotypiques et fonctionnellement distincts. Les monocytes classiques présentent le phénotype CD14++, CD16-, tandis que les monocytes intermédiaires expriment CD14+ et CD16+, et les monocytes non classiques expriment CD14lo et CD16+.

« Au cours de conditions pathologiques médiées par des réactions infectieuses / inflammatoires, les proportions de sous-ensembles de monocytes varient en fonction de la fonctionnalité de chaque sous-population spécifique », écrit Patterson et ses collègues.

En quoi consistait l’étude actuelle?

L’équipe a évalué les différences cinétiques dans les proportions de sous-ensembles de monocytes chez les patients atteints de COVID-19 sévère et les patients atteints de PASC.

Les niveaux de monocytes intermédiaires (CD14+, CD16+) et non classiques (CD14Lo, CD16+) étaient significativement augmentés chez les patients PASC par rapport aux témoins sains. En revanche, aucun de ces sous-ensembles de monocytes n’était élevé dans les cas de COVID-19 sévère.

Étant donné que des études ont déjà montré que des sous-ensembles de monocytes peuvent être infectés par le VIH, le VHC, le virus Zika et le virus de la dengue, les chercheurs ont examiné les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) des patients pour l’ARN du SRAS-CoV-2.

Ils ont découvert que le PBMCS contenait de l’ARN du SRAS-CoV-2 chez 4 des 11 (36%) personnes atteintes de COVID-19 sévère, contre 1 des 26 (4 %) patients PASC. Le seul patient PASC qui était positif pour l’ARN du SRAS-CoV-2 avait été infecté 15 mois auparavant.

Établissement du réservoir d’ARN du SARS-CoV-2

Pour établir le réservoir précis contribuant à la positivité de l’ARN du SRAS-CoV-2, les chercheurs ont effectué une cytométrie en flux à paramètres élevés avec des anticorps qui définissent des sous-ensembles monocytaires et ont simultanément coloré les cellules avec un anticorps pour la protéine S1 du pic SARS-CoV-2.

Cela a révélé des sous-populations distinctes de cellules contenant le SRAS-CoV-2 S1 dans le sous-ensemble monocytaire non classique pour 19 des 26 (73 %) patients PASC jusqu’à 15 mois après l’infection et pour 10 des 11 (91 %) patients COVID- sévères. 19 malades. De plus, ni les monocytes classiques ni les monocytes intermédiaires n’ont exprimé la protéine SARS-CoV-2 S1.

« La pertinence clinique de l’activation des monocytes chez les patients COVID-19 et l’importance de ces cellules en tant que réservoir de protéines virales dans le PASC sont étayées par nos données signalant la présence de la protéine S1 dans les monocytes non classiques », explique Patterson et ses collègues.

Les particules virales et les protéines peuvent entrer dans les sous-populations de monocytes de différentes manières, et cela semble être régulé différemment chez les individus qui développeront une maladie grave ou PASC, explique l’équipe.

Les monocytes non classiques peuvent ingérer des cellules endothéliales apoptotiques infectées par un virus

Les chercheurs disent que puisque les monocytes non classiques ont été proposés pour surveiller l’intégrité des cellules endothéliales, les cellules CD14lo CD16+ préexistantes peuvent ingérer des cellules endothéliales apoptotiques infectées par le virus, augmentant ainsi la proportion de monocytes non classiques contenant la protéine S1.

« Ce mécanisme est plus susceptible de se produire dans le groupe PASC, où la protéine S1 a été détectée 12 à 15 mois après l’infection, que dans le groupe sévère », écrivent les chercheurs.

Patterson et ses collègues disent que la persistance des monocytes non classiques contenant S1 en circulation jusqu’à 15 mois après l’infection chez les patients PASC suggère que certaines conditions sont nécessaires pour maintenir cette population cellulaire.

Il a déjà été démontré que les monocytes non classiques nécessitent de la fractalkine (CX3CL1) et du facteur de nécrose tumorale (TNF) pour inhiber l’apoptose et favoriser la survie cellulaire.

Fait intéressant, Patterson et son équipe ont précédemment démontré des niveaux élevés d’IFN-γ chez les patients PASC, ce qui peut induire la production de TNF-α.

« En outre, le TNF-α et l’IFN-γ induisent la production de fractalkines par les cellules endothéliales vasculaires, créant les conditions pour favoriser la survie des monocytes non classiques », écrivent-ils.

La voie fractalkine comme cible thérapeutique potentielle

Bien que les monocytes non classiques soient généralement considérés comme des cellules anti-inflammatoires, les chercheurs disent qu’il a été récemment montré que ces cellules pouvaient acquérir un phénotype pro-inflammatoire.

Les monocytes non classiques acquièrent des caractéristiques de sénescence cellulaire, ce qui induit un état inflammatoire dans ces cellules et favorise leur survie à long terme dans la circulation, écrivent-ils.

« Nos données suggèrent que l’interruption de la voie CX3CR1/fractalkine serait une cible thérapeutique potentielle pour réduire la survie des monocytes non classiques contenant S1 et l’inflammation vasculaire associée », conclut l’équipe.

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.