Dans une étude récente publiée dans le Gènes journal, les chercheurs ont évalué l’impact de la duplication ou de la microdélétion de PARK2 sur les maladies neurologiques telles que la maladie de Parkinson.
Le gène de la maladie de Parkinson 2 (PARK2) code pour une protéine à activité ubiquitine-E3-ligase, qui a été identifiée comme un répresseur transcriptionnel p53. La fonction principale de la protéine Parkin est de contrôler la mort cellulaire programmée et la mitophagie. Cette protéine est exprimée dans diverses régions du système nerveux, notamment les ganglions de la base, le cervelet et le cortex cérébral. PARK2 a été associé à divers troubles neurodéveloppementaux (NDD), tels que la maladie de Parkinson (MP) précoce, la schizophrénie, le trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité (TDAH) et les troubles du spectre autistique (TSA). Plusieurs anomalies PARK, y compris des mutations ponctuelles, des triplications, des duplications, des variantes du nombre de copies (CNV) de tailles variables et des délétions exoniques, ont été impliquées dans le NDD.
Étude : la microdélétion ou les duplications de PARK2 ont été impliquées dans différents troubles neurologiques, y compris la maladie de Parkinson à début précoce. Crédit d’image : MattLphotography/Shutterstock
À propos de l’étude
Dans la présente étude, des chercheurs de l’Université de Rochester Medical Center aux États-Unis ont présenté une série de patients présentant une duplication/délétion au locus 6q26.
De 2008 à 2011, tous les patients présentant des délétions/duplications au niveau du gène 6q26 englobant PARK2 ont été recrutés pour l’étude à partir de l’ensemble de données de laboratoire aCGH. Si disponibles, les dossiers médicaux du patient ont été examinés, ou la majorité des données cliniques ont été extraites du formulaire de demande de laboratoire fourni avec les échantillons. L’acide désoxyribonucléique (ADN) a été extrait pour effectuer l’analyse d’hybridation génomique comparative (aCGH) basée sur un réseau, tandis que des sondes d’hybridation in situ par fluorescence (FISH) ont été acquises. L’acquisition et l’analyse des images ont été réalisées à l’aide d’un logiciel d’imagerie spectrale appliquée (ASI). Pour confirmer chaque découverte d’aCGH, 100 cellules en interphase et 10 en métaphase ont été étudiées.
Résultats
L’équipe a découvert environ neuf patients dans la base de données de l’étude dont les tests aCGH ont révélé des aberrations dans le nombre de copies du gène PARK2. Le premier patient était une fillette de neuf ans avec des antécédents de convulsions, de retard de développement, d’encéphalopathie et de caractéristiques dysmorphiques. L’évaluation du tableau CGH a révélé que le premier patient avait des duplications de 506 Kb et 347 kb au niveau du chromosome 17q21.3–17q21.32 et de la région du chromosome 6q26 contenant le gène PARK2, respectivement. L’aberration chromosomique 17q21.3–17q21.32 affecte les gènes adénosine diphosphate (ADP)-ribosylation factor-like protein 17A (ARL17A), facteur sensible au N-éthylmaléimide (NSF), leucine-rich repeat-containing 37A (LRRC37A), ARL17P1, K (lysine) acétyltransférase-8 sous-unité 1 du complexe régulateur non spécifique létal (KIAA1267), variante de protéine de type facteur de ribosylation ADP Homo sapiens (LOC51326) et protéine hypothétique Homo sapiens (LOC644246). Les études FISH d’échantillons parentaux ont révélé un héritage paternel.
FImages ISH de huit des neuf patients démontrant une duplication ou une délétion dans la région 6q26.
Le deuxième patient était un garçon d’un an adressé pour maladie de Dandy-Walker et hypotonie. Il a présenté une duplication de 726 Kb sur la région du chromosome 6q26 contenant les gènes PACRG et PARK2, comme l’a révélé l’analyse CGH en réseau. Les études FISH d’échantillons parentaux ont noté l’héritage maternel. Le troisième patient était un fœtus d’un jour qui est décédé immédiatement après la naissance. L’autopsie a révélé que le décollement du placenta était la cause du décès. L’analyse du tableau CGH du tissu fœtal a révélé une duplication de 279 kb au niveau du gène du chromosome 6q26.
Le quatrième patient était une femme de 28 ans ayant des antécédents de convulsions et de retards de développement. Le tableau CGH réalisé sur le matériel soumis a révélé une duplication de 476 kb au niveau du gène du chromosome 6q26. La cinquième patiente était une fillette de cinq ans référée pour une anomalie congénitale et avait une duplication de 120 kb sur le chromosome 20p13 et une délétion de 215 kb sur le gène du chromosome 6q26. Les gènes β-défensine 126 (DEFB126), DEFB125, DEFB128 et DEFB127 ont été affectés par l’aberration du chromosome 20p13. Les études FISH d’échantillons parentaux ont démontré une origine de novo. Le sixième patient était un garçon de neuf ans qui a subi un test aCGH pour l’autisme et les déficits de développement. L’analyse aCGH a révélé une délétion de 346 kb au niveau du gène du chromosome 6q26.
Le septième patient était un garçon de deux ans qui a subi une aCGH en raison d’antécédents de difficultés de développement. Les résultats du tableau CGH ont révélé des altérations du nombre de copies (CNA) sur le chromosome 17p13.3, le chromosome 19p12 et le chromosome 7q35, ainsi qu’une délétion de 252 kb sur le chromosome 6q26. Le huitième patient était une fillette de deux mois qui avait des antécédents de traits dysmorphiques et d’hypotonie. Le tableau CGH a indiqué une délétion de 216 kb sur le locus du chromosome 6q26, et l’analyse FISH des échantillons parentaux a révélé que la délétion était héritée du père. Enfin, le neuvième patient était un homme de 39 ans asymptomatique qui a subi un test CGH en réseau en raison d’antécédents familiaux de microdélétion au niveau du gène 6q26. Les résultats du tableau CGH de ce patient ont indiqué une délétion du chromosome 6q26 de 216 kb.
Conclusion
Les résultats de l’étude ont montré neuf nouveaux exemples de microdélétion/microduplication impliquant les exons sept à 10 de PARK2. D’autres NVC identifiées chez trois des patients évalués ont été associées à un large éventail de troubles neurodéveloppementaux avec une duplication 17q21.31–q21.32 chez le premier patient, une duplication 20p13 chez le cinquième patient, une délétion 7q35 et une duplication 17p13.3 et 19p12. chez le septième patient. On ne sait toujours pas si ces NVC supplémentaires favorisent la manifestation précoce de la maladie ou une maladie grave chez les patients PARK2. Cependant, les chercheurs pensent que des CNV supplémentaires sont plus susceptibles d’influencer les divers phénotypes cliniques présentés par ces patients.
