Dans une récente étude publiée dans la revue Immunitédes chercheurs brésiliens décrivent la fonction cruciale de la dysbiose intestinale pendant la grossesse dans la promotion d’une pyroptose excessive des macrophages, ce qui augmente la vulnérabilité à la septicémie.
Étude: Microbiote intestinal pendant la grossesse, s’il vous plaît, ne me changez pas maintenant. Crédit d’image : wutzkohphoto / Shutterstock.com
Sommaire
Septicémie et grossesse
La septicémie est caractérisée par un dysfonctionnement potentiellement mortel de plusieurs organes causé par une réponse inflammatoire dérégulée de l’hôte à l’infection. Les hommes sont plus fréquemment touchés par le sepsis que les femmes. Cependant, certains événements comme la grossesse augmentent le risque de septicémie sévère chez les femmes, qui représente l’une des principales causes de mortalité et de morbidité maternelles dans le monde.
Les modifications de la réponse immunologique sont probablement responsables de la susceptibilité et de la gravité accrues des infections qui surviennent à mesure que la grossesse avance. Cependant, les mécanismes exacts responsables du risque accru de septicémie pendant la grossesse restent incertains.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs explorent comment la dysbiose intestinale pendant la grossesse inhibe la réponse immunologique dépendante des macrophages de l’hôte et conduit par la suite à un risque accru de septicémie.
À cette fin, les chercheurs ont étudié la vulnérabilité des souris enceintes à la septicémie induite en utilisant deux modèles expérimentaux distincts de septicémie expérimentale. Ceux-ci comprenaient une péritonite polymicrobienne causée par une pneumonie provoquée par Pseudomonas aeruginosa inoculation intratrachéale et chirurgie de ligature et ponction cæcales (CLP).
Le rôle potentiel de la dysbiose intestinale pendant la grossesse dans l’amplification de la septicémie a été évalué en transplantant le microbiote fécal obtenu à partir de femmes enceintes ou de souris chez des souris non gravides. L’équipe a également effectué le séquençage du gène de l’ARN ribosomal 16S pour déterminer comment la dysbiose microbienne intestinale affecte la sensibilité à la septicémie pendant la grossesse. Une étude protéomique a également été réalisée.
Résultats de l’étude
Il a été constaté que la grossesse aggravait les résultats de la septicémie, caractérisée par une réponse inflammatoire excessive, des lésions graves de plusieurs organes et une faible clairance bactérienne. De plus, la transplantation de microbiote fécal de souris gravides a augmenté la réponse inflammatoire et le risque de décès chez les souris non gravides atteintes de septicémie. En revanche, la transplantation de microbiote fécal de souris non gravides a réduit la mortalité par septicémie.
Ainsi, les modifications de la flore intestinale au cours de la grossesse augmentent la vulnérabilité au sepsis. De plus, la dysbiose intestinale était associée à un dysfonctionnement immunologique, entraînant une plus grande sensibilité à la septicémie chez les souris.
L’analyse métabolomique du contenu du caecum obtenu à partir de souris gravides a indiqué une altération notable des caractéristiques métaboliques de leur microbiote intestinal, telles que des niveaux réduits de formononétine (FMN). De plus, les souris enceintes qui avaient subi une CLP présentaient une réduction Parabactéroïdes merdae niveaux dans le lavage du liquide péritonéal, qui étaient en corrélation avec des concentrations plus faibles de FMN.
Ces constatations indiquent que P.merdae peut affecter la biodisponibilité endogène des FMN. Les b-galactosidases microbiennes intestinales ont également catalysé l’hydrolyse des substances bioactives des aliments, ce qui a entraîné la production d’aglycones d’isoflavones, telles que FMN.
Une déplétion sélective des macrophages a été observée dans la cavité péritonéale de souris gravides atteintes de septicémie. La transplantation de microbiote fécal de souris gravides à des souris non gravides a également reproduit ce comportement. L’épuisement des macrophages avec des liposomes de clodronate a exacerbé la septicémie induite par le CLP, annulant ainsi les effets protecteurs de la thérapie FMN.
La grossesse ou la transplantation de microbiote fécal de souris gravides a augmenté les taux de mortalité des cellules macrophages péritonéales chez les souris atteintes de septicémie. En revanche, la thérapie FMN a réduit la mort des macrophages péritonéaux.
La fréquence plus élevée de macrophages péritonéaux chez les souris septiques enceintes administrées avec un inhibiteur de la caspase-1 et non avec d’autres inhibiteurs de la mort cellulaire suggère que la pyroptose peut être nécessaire pour augmenter la mort des macrophages induite par la septicémie pendant la grossesse.
La thérapie FMN a inhibé la synthèse de la gasdermine D (GSDMD) et de la caspase-1 p20, ainsi que l’oligomérisation de la tache associée à l’apoptose (ASC) provoquée par le lipopolysaccharide (LPS) / l’adénosine triphosphate (ATP) dans les macrophages dérivés de la moelle osseuse (BMDM), ainsi suppression de la pyroptose des macrophages et de la libération d’interleukine 18 (IL-18) et d’IL-1b.
De plus, FMN a réduit le transcrit d’acide ribonucléique (ARNm) messager Nlrp3 parmi les BMDM activés par LPS / ATP. Cela a fourni un nouveau mécanisme par lequel FMN peut réguler la pyroptose.
Faire taire la protéine de type U de la ribonucléoprotéine nucléaire hétérogène 2 (hnRNPUL2) a réduit génétiquement la pyroptose des macrophages. De plus, des analyses complètes ont démontré que FMN pouvait interagir directement avec hnRNPUL2.
Cela a facilité son association ultérieure avec la protéine chaperon heat shock cognate 70 (HSC70), qui a interagi avec des protéines mal repliées ou dénaturées pour finalement favoriser la dégradation des protéines lysosomales en tant que mécanisme vital pour l’homéostasie cellulaire. FMN a également favorisé la colocalisation de hnRNPUL2 avec les lysosomes, réduisant ainsi son accumulation nucléaire dans le BMDM activé par LPS/ATP.
Les tests d’immunoprécipitation (ChIP) du gène rapporteur et de la chromatine ont montré que hnRNPUL2 interagissait directement avec la zone promotrice et stimulait la transcription de Nlrp3 dans les BMDM. Ces résultats démontrent que la FMN a inhibé la pyroptose des macrophages par la réduction de l’expression du gène Nlrp3 et l’accumulation nucléaire de hnRNPUL2.
conclusion
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude mettent en évidence la fonction de l’axe hnRNPUL2-NLRP3, qui est médiée par P.merdae dysbiose et niveaux réduits de métabolites FMN, dans la stimulation excessive de la pyroptose des macrophages dans le dysfonctionnement immunologique induit par la septicémie pendant la grossesse. Par conséquent, les études futures devraient déterminer si les médicaments ou les suppléments FMN pourraient être utilisés comme approche thérapeutique pour traiter la septicémie chez les femmes enceintes.
