Sommaire
Contexte et objectifs
Les isomérases disulfures protéiques (PDIS) sont des enzymes essentielles qui facilitent le repliement approprié des protéines et maintiennent la qualité des protéines dans le réticulum endoplasmique. La dérégulation des PDI a été corrélée avec de nombreux troubles, notamment le cancer et la polyarthrite rhumatoïde (RA). E64FC26 (EFC), une petite molécule qui inhibe un large éventail de membres de la famille PDI, s'est révélé prometteur en tant qu'agent thérapeutique en oncologie. Cependant, ses effets sur la RA n'ont pas encore été étudiés. Cette recherche examine l'efficacité de l'EFC comme traitement potentiel de la PR.
Méthodes
Pour étudier les effets de l'EFC sur les synoviocytes de type fibroblaste RA, plusieurs tests ont été utilisés, notamment le comptage des cellules KIT-8 pour la viabilité cellulaire, l'EDU pour la prolifération cellulaire, le transwell pour la migration et l'invasion, le TUNEL pour l'apoptose et in vitro Dosages de formation de tubes pour l'angiogenèse. La cytométrie en flux a été utilisée pour évaluer l'apoptose en détail. La production de cytokines a été analysée en utilisant ELISA et réaction en chaîne en polymérase en temps réel. In vivoun modèle d'arthrite induit par le collagène a été développé chez les souris DBA pour évaluer les effets de l'EFC sur l'inflammation, la progression de la maladie et les lésions osseuses. Le séquençage de l'ARN a été utilisé pour identifier les voies moléculaires influencées par le traitement EFC.
Résultats
L'EFC a présenté des effets anti-inflammatoires importants sur les synoviocytes de type fibroblaste RA, réduisant la prolifération cellulaire, la migration, l'invasion, l'activité angiogénique et la sécrétion de cytokines, tout en favorisant simultanément l'apoptose. In vivo Des expériences utilisant le modèle de souris d'arthrite induit par le collagène ont montré que l'EFC a atténué l'inflammation, a ralenti la progression de la maladie et préservé l'intégrité des articulations et des os. Les données de séquençage de l'ARN ont suggéré que l'EFC agit à travers des voies associées à l'inflammation et à la régulation de l'apoptose.
Conclusions
Notre étude montre que l'EFC réduit le phénotype inflammatoire des RA FLS, abaissant considérablement l'inflammation et la destruction articulaire dans les modèles de polyarthrite animale. Ces résultats élargissent les fonctions connues de l'EFC, révélant son potentiel thérapeutique pour la PR aux côtés de ses propriétés anti-tumorales établies. Cela met en évidence la nécessité d'une réflexion latérale, ce qui peut faciliter une utilisation optimale des traitements existants. En outre, nos recherches confirment le rôle des PDI dans la promotion de la PR, fournissant une base pour l'application future des PDI en tant que cibles thérapeutiques dans la gestion de la PR.
