Nos tripes abritent des milliards de bactéries, et la recherche au cours des dernières décennies a établi à quel point elles sont essentielles à notre physiologie – en santé et en maladie. Une nouvelle étude de chercheurs d'Embl Heidelberg montre que les bactéries intestinales peuvent entraîner des changements moléculaires profonds dans l'un de nos organes les plus critiques – le cerveau.
La nouvelle étude, publiée dans la revue Biologie structurelle et moléculaire de la nature, est le premier à montrer que les bactéries vivant dans l'intestin peuvent influencer la façon dont les protéines du cerveau sont modifiées par les glucides – un processus appelé glycosylation. L'étude a été rendue possible par une nouvelle méthode développée par les scientifiques – DQGLYCO – qui leur permet d'étudier la glycosylation à une échelle et une résolution beaucoup plus élevées que les études précédentes.
Une nouvelle façon de mesurer la glycosylation
Les protéines sont les chevaux de bataille de nos cellules et leurs principaux éléments constitutifs. Les sucres, ou glucides, en revanche, font partie des principales sources d'énergie du corps. Cependant, la cellule utilise également des sucres pour modifier chimiquement les protéines, modifiant leurs fonctions. C'est ce qu'on appelle la glycosylation.
« La glycosylation peut affecter la façon dont les cellules se fixent les unes aux autres (adhésion), comment elles se déplacent (motilité) et même comment elles se parlent (communication) », a expliqué Clément Potel, premier auteur de l'étude et chercheur d'équipe Savitski. « Il est impliqué dans la pathogenèse de plusieurs maladies, notamment le cancer et les troubles neuronaux. »
Cependant, la glycosylation a traditionnellement été notoirement difficile à étudier. Seule une petite partie des protéines dans la cellule est glycosylée et concentrant suffisamment d'entre elles dans un échantillon pour étudier (un processus appelé «enrichissant») a tendance à être laborieux, coûteux et long.
Jusqu'à présent, il n'est pas possible de faire de telles études à l'échelle systématique, de manière quantitative et avec une reproductibilité élevée. Ce sont les défis que nous avons réussi à surmonter avec la nouvelle méthode. »
Mikhail Savitski, chef d'équipe, scientifique senior et chef de l'installation de Core Proteomics à Embl Heidelberg
DQGLYCO utilise des matériaux de laboratoire facilement disponibles et à faible coût, tels que des billes de silice fonctionnalisées, pour enrichir sélectivement les protéines glycosylées à partir d'échantillons biologiques, qui peuvent ensuite être identifiés et mesurés avec précision. En appliquant la méthode aux échantillons de tissus cérébraux de souris, les chercheurs pourraient identifier plus de 150 000 formes glycosylées de protéines («protéoformes»), une augmentation de plus de 25 fois par rapport aux études précédentes.
La nature quantitative de la nouvelle méthode signifie que les chercheurs peuvent comparer et mesurer les différences entre les échantillons de différents tissus, lignées cellulaires, espèces, etc. être modifié par de nombreux (parfois des centaines de) groupes de sucre différents.
L'un des exemples les plus courants de microhétérogénéité est les groupes sanguins humains, où la présence de différents groupes de sucre sur les protéines dans les globules rouges détermine le groupe sanguin (A, B, O et AB). Cela joue un rôle majeur dans la décision du succès des transfusions sanguines d'un individu à l'autre.
La nouvelle méthode a permis à l'équipe d'identifier une telle microhétérogénéité sur des centaines de sites protéiques. « Je pense que la prévalence généralisée de la microhétérogénéité est quelque chose que les gens avaient toujours supposé, mais cela n'avait jamais été clairement démontré, car vous devez avoir une couverture suffisante des protéines glycosylées pour pouvoir faire la déclaration », a déclaré Mira Burtscher, un autre premier auteur de la Étude et doctorant Savitski Team.
De l'intestin au cerveau
Compte tenu de la précision et du pouvoir de la méthode, les chercheurs ont décidé de l'utiliser pour répondre à une question biologique exceptionnelle. En collaboration avec le groupe de Michael Zimmermann à EMBL, ils ont ensuite testé si le microbiome intestinal a eu un effet sur les signatures de glycosylation qu'ils avaient observées dans le cerveau. Zimmermann et Savitski font tous deux partie du thème transversal des écosystèmes microbiens chez EMBL, qui a été introduit par le programme EMBL 2022-26 «Molécules aux écosystèmes».
« Il est connu que les microbiomes intestinaux peuvent affecter les fonctions neuronales, mais les détails moléculaires sont largement inconnus », a déclaré Potel. « La glycosylation est impliquée dans de nombreux processus, telles que la neurotransmission et la guidance des axones, nous voulions donc tester s'il s'agissait d'un mécanisme par lequel les bactéries intestinales ont influencé les voies moléculaires dans le cerveau. »
Fait intéressant, l'équipe a constaté que par rapport aux « souris sans germes '', c'est-à-dire que des souris cultivées dans un environnement stérile telles qu'elles manquent complètement de microbes dans et sur leur corps, des souris colonisées avec différentes bactéries intestinales avaient des schémas de glycosylation différents dans le cerveau. Les modèles modifiés étaient particulièrement apparents dans les protéines connues pour être importantes dans les fonctions neuronales, telles que le traitement cognitif et la croissance des axones.
Les ensembles de données de l'étude sont ouvertement disponibles via une nouvelle application dédiée pour d'autres chercheurs. De plus, l'équipe est également curieuse si les données peuvent être utilisées pour informer les prédictions sur les sites de glycosylation, en particulier chez différentes espèces. Pour cela, ils utilisent des approches d'apprentissage automatique telles que Alphafold – l'outil basé sur l'IA pour prédire les structures protéiques reconnues avec le prix Nobel de chimie 2024.
« En formant les modèles sur les données de la souris, nous pouvons commencer à prédire ce qui pourrait être la variabilité des sites de glycosylation chez l'homme, par exemple », a déclaré Martin Garrido, un post-doc étude. « Il pourrait être très utile pour les personnes qui étudient d'autres organismes pour les aider à identifier les sites de glycosylation dans leurs protéines d'intérêt. »
Les chercheurs travaillent également à l'application de la nouvelle méthode pour répondre à des questions biologiques plus fondamentales et à comprendre le rôle fonctionnel que la glycosylation joue dans les cellules.
