Effet des gènes humains sur la gravité et l'infectiosité du SRAS-CoV-2

La pandémie de COVID-19 en cours a causé plus de 7,84 millions de cas et 431 000 décès dans le monde en moins de six mois. La maladie est causée par un nouveau coronavirus désormais appelé SARS-CoV-2 (syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2), qui se traduit principalement par une infection asymptomatique ou légère. Cependant, chez environ 20% des patients, le virus peut provoquer une maladie grave, voire critique, notamment une pneumonie, une insuffisance respiratoire et la mort.

Malheureusement, il n'existe ni vaccin efficace ni médicament thérapeutique découvert à ce jour. Ainsi, les scientifiques sont toujours à la recherche d'indices pour le traitement efficace et la prévention de cette infection.

De nombreux agents infectieux provoquent une maladie asymptomatique chez un pourcentage élevé d'individus, et même chez les personnes infectées, il existe une variabilité significative des symptômes. Cela vaut également pour COVID-19. La recherche de prédicteurs de maladies graves se poursuit et certaines études montrent que les médiateurs inflammatoires sont plus élevés et que le nombre de lymphocytes est plus faible chez les personnes atteintes de maladies graves.

La question est: qu'est-ce qui détermine la réponse de l'hôte au virus infectant? Certains chercheurs ont signalé que les facteurs génétiques jouent un rôle important dans ce processus, à en juger par la réponse de l'hôte à d'autres virus comme le VIH, le VHB, le VHC, le SRAS-CoV et le virus de la grippe. Les gènes HLA, les gènes stimulant l'interféron (ISG) et d'autres gènes qui affectent la réplication virale montrent tous que le fond génétique détermine en partie, au moins, la façon dont l'organisme manifeste l'infection.

Facteurs génétiques prédisant un COVID-19 sévère

Une étude jumelle au Royaume-Uni montre que les caractéristiques d'héritabilité des symptômes autodéclarés et le début prévu de la maladie représentent 30% à 50% de la variabilité de la manifestation et de la sensibilité à la maladie. Une récente étude internationale à grande échelle a montré que le groupe sanguin O était lié à un risque plus faible de COVID-19 et le groupe sanguin A à un risque plus élevé.

D'autres chercheurs ont étudié des mutations dans des gènes importants comme ACE2 et TMPRSS2, et des études d'association à l'échelle du génome (GWAS) indiquent d'autres gènes. Pendant ce temps, les génomes du SARS-CoV-2 sont séquencés et les séquences partagées dans le monde entier via des bases de données internationales.

L'étude

Maintenant, un nouveau papier publié sur le serveur de préimpression medRxiv* rapporte les résultats d'une analyse de l'association entre les variantes génétiques chez les patients et la progression clinique de la maladie. L'étude a inclus 332 patients hospitalisés avec COVID-19 dans un centre unique, avec des caractéristiques de laboratoire et cliniques très variables. Il y avait 25, 12 et 17 patients atteints d'une maladie asymptomatique, légère et critique. Le plus grand nombre présentait des symptômes modérés (225), suivis d'une maladie grave chez 63 patients.

Une maladie asymptomatique, légère et modérée se réfère à la présence d'une pneumonie nulle ou légère. Une maladie grave et critique fait référence à une altération de la fonction pulmonaire et de l'oxygénation du sang, avec dysfonctionnement multi-organes, choc septique et insuffisance respiratoire dans ce dernier groupe.

Les facteurs de risque de maladie grave et critique comprennent l'âge avancé, la durée plus longue de la maladie, le sexe masculin et les maladies sous-jacentes.

Les chercheurs ont effectué un séquençage complet du génome entier, qui permet d'estimer les effets de variantes même rares et de perte de fonction. Le processus a permis de détecter plus de 22 millions de variantes, à la fois courantes et rares.

En utilisant ces variantes, les chercheurs les ont ensuite reliées aux facteurs hôtes en utilisant GWAS avec à la fois des variantes et des gènes uniques. Ils ont également examiné la différence de fréquence des allèles qui ont conduit à la troncature des protéines et des allèles HLA dans les groupes de patients. Ils ont également appelé d'autres génomes accessibles au public et sélectionnés pour faciliter leur recherche de gènes potentiels qui affectent la sensibilité génétique à cette infection.

LD, fréquence allélique et effets pléiotropes du signal TMEM189-UBE2V1 associés de manière suggestive à la gravité du patient COVID-19. A) Le tracé de Locuszoom montre la valeur de p des SNP centrant le SNP principal rs6020298 et le taux de recombinaison. La couleur des points indique le déséquilibre de liaison métrique r2. B) Fréquence allélique de s6020298 parmi les 1000 populations de génomes. La fréquence allélique de l'allèle de référence et de l'allèle alternatif est visualisée par le navigateur de géographie des variantes génétiques développé par l'université de Chicago. C) Valeur P du test d'association à l'échelle du génome à variante unique pour les soixante-quatre évaluations de laboratoire au SNP principal rs6020298.

Aucun gène unique ne prédit la manifestation de la maladie

Le résultat le plus important de cette étude est que les changements dans un seul gène ne prédisent pas la gravité clinique de COVID-19. Les chercheurs ont découvert que près de 4 900 mutations devraient entraîner une perte de fonction, pour une moyenne de 200 cas par patient. Les patients gravement malades avaient généralement un nombre plus important d'insertions de perte de fonction par rapport au groupe légèrement malade.

Lorsqu'ils ont restreint leur recherche à des mutations impliquant une perte de fonction ou des variantes faux-sens du récepteur ACE2, du gène d'amorce de la protéine TMPRSS2 et d'autres gènes qui devraient jouer un rôle dans l'interaction de l'hôte et du virus, aucune association significative n'a été trouvée. Une mutation faux-sens dans TMPRSS2 est en fait moins courante chez les patients gravement malades que chez les autres. Cela peut être dû au fait que la substitution de la valine par la méthionine provoque l'instabilité du TMPRSS2 et réduit la liaison virale à l'ACE2.

ACE2 agit comme une porte cellulaire – un récepteur – pour le virus qui cause COVID-19 .. Crédit d'image: Kateryna Kon / Shutterstock

L'étude des gènes HLA associés à une maladie grave a montré qu'une prévalence plus élevée de l'haplotype HLA-A * 11: 01, 341 B * 51: 01 et C * 14: 02. Cela comprend trois allèles HLA avec un fort équilibre de liaison et qui étaient individuellement significativement liés à une maladie grave par rapport à des manifestations bénignes.

Un locus génique lié aux cytokines dans la voie IL-1 contient un allèle à risque qui est plus fréquent chez les patients gravement malades et peut être potentiellement lié à la manifestation clinique de COVID-19.

Limites et implications

L'étude est limitée par le manque de pouvoir d'identifier des variantes génétiques importantes à l'échelle du génome qui ont une fréquence allélique mineure de plus de 0,2, en raison de la petite taille de l'échantillon. Le faible pourcentage de patients asymptomatiques est un autre facteur qui nécessite beaucoup plus de travail pour trouver les facteurs de l'hôte plus prévalents chez les individus qui ont réussi à résister au COVID-19 symptomatique.

Les chercheurs résument: «Nos résultats mettent en évidence plusieurs facteurs génétiques impliqués dans les réponses immunitaires. Les statistiques sommaires encourageront les efforts de collaboration internationale pour comprendre l'interaction hôte-pathogène et pour contenir l'épidémie de COVID-19. »

*Avis important

medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.