Des chercheurs du Francis Crick Institute, UCL, Gustave Roussy et Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), ont découvert que l'expansion des cellules sanguines mutantes, un phénomène lié au vieillissement, peut être trouvé dans les tumeurs cancéreuses, et cela est associé à des résultats pires pour les patients.
Il est important de comprendre l'interface biologique des changements génétiques liés à l'âge, comme le cancer et les maladies cardiovasculaires, est important pour développer des thérapies préventives pour une proportion croissante de la population.
L'hématopoïèse clonale du potentiel indéterminé (CHIP) est une condition où les cellules souches sanguines accumulent des mutations au fil du temps, influencées par le vieillissement et les facteurs environnementaux externes. Il a déjà été démontré que le CHIP est associé à un risque de troubles liés à l'âge, tels que les maladies cardiovasculaires, mais l'impact de ces changements génétiques sur l'évolution du cancer solide n'a pas été approfondi.
Travail publié aujourd'hui dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterreest une étude détaillée du lien entre la puce et le cancer, chez plus de 400 patients atteints de cancer du poumon dans le cadre de la recherche sur le cancer et des études de paix financé par le cancer, et 49 000 patients atteints de différents types de cancer de MSK.
Pronostic aux puces et au cancer
Un premier examen des échantillons de sang a permis à l'équipe de recherche de déterminer quels patients avaient des mutations de puce dans leur sang. Lorsqu'ils ont été appariés à des données cliniques, les scientifiques ont observé que ces mutations étaient associées aux patients vivant pendant une période plus courte, quel que soit leur âge ou le stade auquel le cancer a été diagnostiqué.
Les chercheurs ont ensuite étudié les patients atteints de CHIP plus en détail et déterminent si les mutations spécifiques étaient également présentes dans leurs tumeurs pulmonaires en raison de l'infiltration des cellules sanguines. Cela s'est avéré être vrai chez 42% des patients atteints de CHIP et ils ont appelé ce phénomène tumoral infiltrant l'hématopoïèse clonale (Ti-Ch). L'équipe a constaté que c'était Ti-ch, pas la puce seule, qui était associée au plus grand risque de rechute de cancer et de mort du cancer.
Cette constatation a été soutenue par des échantillons de l'étude de la paix, une enquête post-mortem sur les domaines où le cancer s'est propagé, la principale cause de décès du cancer. L'équipe a constaté que les tumeurs métastatiques de ces sites contenaient souvent des mutations Ti-Ch.
Toutes les mutations ne sont pas égales
Pour inspecter le lien entre Ti-Ch et les mauvais résultats des patients, les scientifiques ont ensuite examiné la composition des cellules dans les tumeurs pulmonaires. Ils ont constaté que les patients atteints de Ti-Ch avaient une expansion de cellules myéloïdes, un type de cellule immunitaire. Ces cellules sont une partie importante du microenvironnement tumoral et contrairement à certaines cellules immunitaires qui sont amorcées pour reconnaître et combattre le cancer, il a été démontré que les cellules myéloïdes régulent l'inflammation et peuvent soutenir la progression et la propagation tumorale.
Les chercheurs ont également découvert que lorsque les mutations ont affecté un gène appelé TET2qui est un régulateur important de la production de cellules sanguines, sur des milliers d'individus, le TET2 Les cellules sanguines mutantes étaient plus susceptibles d'infiltrer la tumeur. Lors de l'analyse des centaines de cellules uniques des tumeurs de deux patients atteints de TI-CH, ils ont confirmé que TET2 Des mutations étaient principalement présentes dans les cellules myéloïdes mais pas dans d'autres types de cellules immunitaires.
L'équipe a ensuite collaboré avec des experts du cancer du sang et des puces dans un laboratoire de crick dirigé par Dominique Bonnet, pour étudier l'impact de TET2 mutations expérimentalement. Ensemble, ils ont cultivé des organoïdes, des mini tumeurs pulmonaires, avec TET2 cellules myéloïdes mutantes. Ils ont montré que TET2 Les cellules myéloïdes mutantes ont remodelé le microenvironnement tumoral et accéléré la croissance des organoïdes tumoraux.
Regarder au-delà du cancer du poumon
Enfin, en collaboration avec des chercheurs du Memorial Sloan Kettering Cancer Center aux États-Unis, l'équipe a validé leurs résultats en utilisant un ensemble de données beaucoup plus important de plus de 49 000 patients atteints de différents types de cancer. Dans l'ensemble, la présence de Ti-Ch était un prédicteur indépendant d'une survie plus courte. Mais la présence de CHIP et Ti-Ch s'est variée selon les types de cancer. Les chercheurs ont constaté que ces mutations étaient plus courantes dans les cancers connus pour être plus difficiles à traiter comme le cancer du poumon, le cancer de la tête et du cou et le cancer du pancréas.
Les prochaines étapes de ce travail consisteront à confirmer que la puce contribue directement aux résultats du cancer, puis détaillera le mécanisme exact par lequel la puce est fonctionnellement impliquée dans le développement de cancers agressifs.
Ce travail a été dirigé par Oriol Pich, Elsa Bernard et Maria Zagorulya.
Oriol Pich, scientifique du chercheur de projet postdoctoral dans le Laboratoire d'instabilité du cancer et du génome du Crick's Cancer, a déclaré: « Nos résultats montrent que les cellules sanguines portant des mutations liées à l'âge peuvent infiltrer les tumeurs et avoir un impact sur l'évolution du cancer, conduisant à des résultats moins élevés pour les patients.
« Ceci est important car le CHIP est un phénomène naturel du vieillissement qui est courant chez les patients atteints de cancer. »
C'est la première fois que nous sommes en mesure de voir à grande échelle, l'interaction de deux types différents de «proliférations clonales», la puce et le cancer liés à l'âge, ce qui donne un aperçu de la façon dont le vieillissement pourrait avoir un impact sur le risque de cancer.
Alors que nous commençons à reconstituer l'image des mutations les plus importantes qui évoluent pendant le processus de vieillissement dans les cellules de la moelle osseuse, et l'impact qu'ils ont dans la maladie, nous espérons que nous pourrons commencer à identifier les opportunités d'intervention et peut-être même la prévention de certains cancers liés à l'âge. «
Charlie Swanton, directrice clinique adjointe du Crick, clinicien en chef de Cancer Research UK et chercheur en chef pour Tracerx
Ce travail a été soutenu par Cancer Research UK et le National Institute of Health and Care Research UCLH Biomedical Research Center, aux côtés de bailleurs de fonds supplémentaires.
