Une étude récente publiée dans Acta Pharmacologica Sinica décrit les preuves, les mécanismes et les thérapies de la dysfonction endothéliale dans la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Le COVID-19 a été une urgence de santé publique majeure dans le monde entier. Les systèmes pulmonaire et extra-pulmonaire sont ciblés par l’agent causal, le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2). L’endothélium vasculaire fournit une interface dynamique entre le sang et les tissus/organes et maintient l’homéostasie tissulaire.
De nombreux virus peuvent infecter l’endothélium et provoquer un dysfonctionnement endothélial. L’accumulation de preuves suggère que la dysfonction endothéliale est un mécanisme clé dans la pathogenèse du COVID-19. Dans la présente étude, les chercheurs ont passé en revue la contribution et les outils du dysfonctionnement endothélial dans COVID-19 et ses complications et biomarqueurs.
Sommaire
Fonctions et dysfonctionnements endothéliaux
Les fonctions endothéliales comprennent le maintien de l’intégrité de la barrière et de l’interface anti-inflammatoire, oxydante et thrombotique et la régulation de l’homéostasie, du tonus vasculaire et du métabolisme cellulaire des acides aminés, du glucose, etc. L’endothélium produit de multiples molécules vasoactives qui régulent étroitement l’équilibre entre les réponses vasoconstrictrices et vasodilatatrices, pro- et anti-thrombolytiques, fibrinolytiques et anti-fibrinolytiques, pro- et anti-oxydantes, et pro- et anti-inflammatoires.
L’oxyde nitrique (NO), produit par la NO synthase endothéliale (eNOS), est essentiel pour l’homéostasie endothéliale. La dysfonction endothéliale est caractérisée par une biodisponibilité réduite du NO et des niveaux élevés d’angiotensine II (Ang II), d’endothéline-1, etc. ROS inactive eNOS conduisant au découplage d’eNOS.
Dysfonction endothéliale dans COVID-19
Le SRAS-CoV-2 peut provoquer des lésions vasculaires systémiques par la liaison de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2). L’ACE2 est le récepteur utilisé par le SRAS-CoV-2 pour pénétrer dans les cellules hôtes, y compris les cellules endothéliales. L’analyse des tissus autopsiés de patients COVID-19 a montré une expression élevée de l’ACE2 dans les capillaires mais faible dans les veinules et les artérioles par rapport aux sujets naïfs du SRAS-CoV-2.
Les principales artères coronaires manquent d’expression détectable d’ACE2, ce qui suggère que l’endothélite induite par le SRAS-CoV-2 se produit dans de minuscules capillaires. Les cellules endothéliales pulmonaires ont une expression minimale d’ACE2 dans des conditions normales, mais des niveaux hétérogènes d’ACE2 et des dommages endothéliaux ont été documentés dans les tissus autopsiés de patients COVID-19.
Plusieurs analyses histopathologiques ont apporté la preuve d’une infection directe des cellules endothéliales par le SARS-CoV-2. L’examen au microscope électronique (EM) des tissus rénaux a montré des signes d’endothélite et de particules virales dans les cellules endothéliales.
Mécanismes et marqueurs de la dysfonction endothéliale dans le COVID-19
Le COVID-19 peut entraîner une grave tempête de cytokines causée par la production excessive de médiateurs inflammatoires chez un sous-ensemble de patients atteints d’une maladie grave. Une étude a trouvé des marqueurs associés à l’inflammation endothéliale dans les tissus pulmonaires des patients COVID-19. En outre, il a été démontré dans les cas graves de COVID-19 que les exosomes activent la caspase-1 et le domaine pyrine de la famille NLR contenant l’inflammasome 3 (NLRP3) et libèrent l’interleukine (IL)-1-bêta dans les cellules endothéliales.
De plus, l’infection par le SRAS-CoV-2 des cellules endothéliales microvasculaires cérébrales a indiqué une apoptose accrue des cellules endothéliales. Les données de séquençage d’ARN (ARN-seq) ont montré une expression élevée de marqueurs associés à l’activation endothéliale. Par conséquent, l’activation et l’hyperinflammation de l’inflammasome associé au SRAS-CoV-2 peuvent entraîner des lésions et la mort des cellules endothéliales.
Notamment, les tempêtes de cytokines pourraient provoquer des fuites vasculaires, en particulier la perméabilité endothéliale. Ces cytokines peuvent vraisemblablement perturber l’intégrité des protéines jonctionnelles, entraînant l’extravasation des cellules immunitaires et inflammatoires. Une étude a noté une angiogenèse significativement élevée dans les tissus pulmonaires des patients COVID-19.
De plus, le profilage plasmatique a montré une augmentation des niveaux circulants de marqueurs de l’angiogenèse, y compris le facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGF-A), chez les patients COVID-19. L’augmentation des niveaux de VEGF-A favorise l’infiltration des cellules inflammatoires et la fuite endothéliale.
Plusieurs études ont rapporté une sécrétion élevée de différents marqueurs d’activation ou de dysfonctionnement endothélial chez les patients COVID-19. Ceux-ci comprennent les D-dimères, le facteur von Willebrand (vWF), le facteur VIII, la molécule d’adhésion intercellulaire soluble 1 (sICAM1), la thrombomoduline soluble (sTM), l’angiopoïétine-2, le VEGF-A, l’IL-6, l’IL-8, le lactate et syndécan-1, entre autres.
Thérapeutique de la dysfonction endothéliale
Les statines présentent des effets hypolipémiants, anti-inflammatoires, -oxydants, -thrombotiques et immunomodulateurs. Ainsi, ils pourraient être utilisés comme thérapie d’appoint pour le dysfonctionnement endothélial associé au SRAS-CoV-2. Le profil pharmacologique de la metformine, le traitement de première intention du diabète sucré de type 2, en fait un candidat prometteur pour une réutilisation dans le contrôle de l’inflammation chez les patients atteints de diabète COVID-19.
Plusieurs essais cliniques ont suggéré que la dexaméthasone, un glucocorticoïde, profite aux patients COVID-19. Le traitement à la dexaméthasone chez les patients atteints de COVID-19 sévère a considérablement réduit les niveaux de marqueurs associés à la dysfonction endothéliale. Le tocilizumab, un anticorps monoclonal humanisé, protège contre le dysfonctionnement endothélial car il réduit le stress oxydatif et la charge inflammatoire.
Remarques finales
L’endothélite induite par le dysfonctionnement endothélial lors de l’infection par le SRAS-CoV-2 se produit en raison de plusieurs mécanismes physiopathologiques, directement par la maladie du SRAS-CoV-2 ou indirectement par les effets paracrine des cellules infectées par le virus. Bien que les thérapies actuelles pour COVID-19 se concentrent sur l’inhibition de la réplication virale et la limitation de l’activation ou de l’inflammation de l’inflammasome, de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le dysfonctionnement endothélial peuvent être prometteuses pour les séquelles cardiovasculaires chez les convalescents.
