Dans une étude récente publiée dans PLoS ONEles chercheurs ont évalué l’impact des combinaisons de médicaments sur la suppression du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2).
Alors que de nouveaux antiviraux contre le SRAS-CoV-2 sont en cours d’approbation, ils présentent des limites importantes et ne sont pas recommandés pour les patients hospitalisés atteints de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) avec des choix thérapeutiques antiviraux limités.
Les médicaments réutilisés ont démontré des effets thérapeutiques controversés dans le passé, et il est difficile de comprendre pourquoi certains essais ont produit d’excellents résultats alors que d’autres ont échoué.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont évalué l’effet de différentes combinaisons de médicaments antiviraux pour supprimer complètement le SRAS-CoV-2 dans les poumons des patients COVID-19.
Parmi plus de 100 articles de recherche détaillant au moins un médicament candidat ayant le potentiel d’inhiber le SRAS-CoV-2, 26 médicaments candidats ayant une efficacité antivirale bien documentée ont été sélectionnés. Chaque médicament a été évalué pour sa cytotoxicité ainsi que son activité antivirale en monothérapie à l’aide de la souche 2019-nCoV/ItalyINMI1 SARS-CoV-2, et dix ont été sélectionnés parce que leur index thérapeutique (TI) était supérieur à 1. Ces composés sélectionnés comprenaient : l’azithromycine , camostat, darunavir, homoharringtonine, hydroxychloroquine, ivermectine, lopinavir, nitazoxanide, remdesivir et umifénovir.
L’équipe a analysé toutes les combinaisons doubles putatives des antiviraux sélectionnés en utilisant les critères suivants : (1) la concentration la plus élevée qui présentait une cytotoxicité de 0 % (HCC0), (2) la plus faible concentration inhibitrice à 100 % (LIC100), et (3) l’estimation de la synergie à l’aide d’un modèle rigoureux et bien établi. La recherche d’une sécurité et d’une efficacité antivirale optimales in vivo a nécessité une recherche précise de combinaisons à cytotoxicité nulle et 100% de suppression virale in vitro. Comme le remdesivir (RDV) était le seul médicament anti-SARS-CoV-2 approuvé parmi les antiviraux sélectionnés, l’équipe a étudié les synergies possibles des doubles combinaisons à base de RDV.
Résultats
Lorsqu’il n’y avait pas d’antagonisme, l’azithromycine (AZI) et l’ivermectine (IVM) ont inhibé la réplication du SRAS-CoV-2 de manière synergique avec le RDV. La combinaison synergique AZI et RDV a entraîné une augmentation significative de la puissance, comme en témoigne une réduction de la LIC100indiquant qu’une concentration significativement moindre de chaque médicament de près de quatre et 12 fois pour AZI et RDV, respectivement, était nécessaire pour inhiber complètement la réplication virale lorsque les médicaments étaient utilisés ensemble par opposition à lorsqu’ils étaient utilisés individuellement.
Pour les traitements des maladies virales respiratoires, y compris le traitement contre le SRAS-CoV-2, la concentration du médicament dans les poumons est le facteur le plus important. Le RDV étant un promédicament, il est insuffisant pour évaluer sa pharmacocinétique (PK) dans le plasma. La forme nucléoside triphosphate (NucTP) est la forme active du RDV, s’accumulant de manière intracellulaire dans les poumons à une concentration de 4 à 10 µM après injection intraveineuse de 200 mg de RDV.
Les concentrations inhibitrices semi-maximales (IC50) et IC90 de Nuc-TP dans les poumons étaient de 7,7 µM et 17,6 µM, respectivement. Cela expliquait l’efficacité variable du RDV, car les patients hospitalisés étaient traités avec une concentration sous-optimale de Nuc-TP, qui ne pouvait inhiber que 50 % de la réplication du SRAS-CoV-2. In vitrole LIC100 correspondant à la monothérapie RDV était de 2,1 µM, ce qui était associé à une concentration estimée de Nuc-TP de 21 µM qui ne peut pas être atteinte dans les poumons en utilisant RDV seul. En revanche, lorsqu’il est examiné en combinaison avec AZI, le RDV LIC résultant100 diminué à 0,6 µM, ce qui correspond à une concentration de Nuc-TP de 6 µM intracellulaire dans le poumon, qui a été atteinte après l’administration de doses efficaces de RDV. Étant donné que la demi-vie intracellulaire de Nuc-TP se situe entre 14 et 24 heures, il est prévu que le SRAS-CoV-2 serait soumis à des concentrations thérapeutiquement efficaces pendant toute la journée si cette thérapie combinée est administrée.
Invivo, la combinaison d’AZI avec RDV améliore l’activité antivirale de l’AZI à un degré significatif. Les doses d’antibiotiques couramment administrées d’AZI n’ont pas démontré d’activité anti-SARS-CoV-2 chez l’homme puisque la concentration anti-SARS-CoV-2 thérapeutiquement efficace ne peut pas être atteinte dans le plasma même avec des doses comprises entre 1 et 4 gr d’AZI administrées par voie intraveineuse.
La combinaison IVM et RDV a également affiché une augmentation synergique de l’activité anti-SARS-CoV-2, entraînant une diminution significative de la LIC100. Cela indiquait qu’une concentration considérablement plus faible de chaque médicament était nécessaire pour inhiber complètement la réplication du virus lorsque des combinaisons de médicaments étaient utilisées par rapport à lorsqu’ils étaient utilisés individuellement. Une combinaison de RDV avec IVM ou AZI a entraîné des concentrations plasmatiques antivirales thérapeutiquement efficaces de l’un ou l’autre des médicaments.
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont démontré que certains médicaments antiviraux pouvaient être combinés de manière appropriée pour déclencher une activité anti-SRAS-CoV-2 efficace, qui n’est pas autrement notée avec les monothérapies.
