Dans une étude récente publiée dans Microbiologie de la natureun groupe de chercheurs a étudié les associations entre les composants du microbiome intestinal multi-règnes et les marqueurs fonctionnels avec le trouble du spectre autistique (TSA) (une condition neurodéveloppementale complexe caractérisée par des déficiences sociales, cognitives et comportementales) grâce au séquençage métagénomique d'échantillons fécaux d'enfants.
Sommaire
Arrière-plan
On pense que les causes du TSA impliquent une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux. Des études récentes suggèrent que le microbiote intestinal joue un rôle important dans le TSA en modulant l'axe intestin-cerveau et les réseaux neuro-immuns. Des compositions altérées du microbiote intestinal ont été observées chez les enfants atteints de TSA, et des interventions telles que des transplantations de microbiote fécal provenant de donneurs sains ont montré une amélioration des symptômes.
La plupart des recherches se sont concentrées sur les composants bactériens, mais les nouvelles technologies métagénomiques révèlent l'importance de l'étude des archées, des champignons et des virus. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre pleinement les interactions entre plusieurs règnes et leurs contributions à la pathogenèse des TSA.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, des enfants de moins de 12 ans, à la fois neurotypiques et atteints de TSA, ont été recrutés à la clinique psychiatrique pour enfants et adolescents entre décembre 2021 et décembre 2023. Le diagnostic de TSA était basé sur les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, cinquième édition (DSM-5). Les enfants neurotypiques ont été appariés par âge et par sexe et examinés à l'aide du quotient du spectre autistique chinois, version enfant. Les personnes exclues étaient celles présentant un retard mental, des troubles neurologiques, une psychose, des troubles dépressifs, des maladies médicales majeures, une utilisation récente de probiotiques ou d'antibiotiques et certains médicaments.
Les profils complets des participants couvraient les données démographiques, les conditions physiques et psychiatriques, les troubles gastro-intestinaux (GI), les antécédents de médicaments, les paramètres parentaux et les habitudes alimentaires. Pour tester la spécificité des marqueurs, une cohorte hospitalière indépendante pour les TSA et une cohorte communautaire pour les TSA ont été établies à des fins de validation, aux côtés de cohortes pour le TDAH et la dermatite atopique.
Des échantillons de selles ont été collectés à l'aide de milieux de conservation, garantissant l'intégrité microbienne. acide désoxyribonucléique (ADN) et acide ribonucléique (ARN). L'extraction et le séquençage de l'ADN ont été réalisés sur un système Illumina NovaSeq, suivis d'un filtrage de qualité et d'un mappage sur divers génomes.
Les profils microbiens ont été analysés à l'aide de Kraken 2, Bracken et HUMAnN, avec des données transformées pour les évaluations d'association microbiome-phénotype. Les modèles d'apprentissage automatique, formés à l'aide de classificateurs de forêts aléatoires, ont été testés dans des cohortes de validation indépendantes et des ensembles de données publics pour garantir leur robustesse.
Résultats de l'étude
Au total, 1 627 enfants âgés de 1 à 13 ans (24,4 % de filles) issus de cinq cohortes indépendantes ont été recrutés pour cette étude. Des données phénotypiques complètes, comprenant 236 facteurs tels que l'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle (IMC), le régime alimentaire, les médicaments, les comorbidités, les troubles psychiatriques, les symptômes gastro-intestinaux, les caractéristiques familiales et les facteurs techniques, ont été collectées. Un séquençage métagénomique a été réalisé sur des échantillons de selles de ces enfants, dont 709 enfants atteints de TSA et 374 témoins neurotypiques dans la cohorte de découverte.
Une cohorte hospitalière indépendante de 172 échantillons fécaux (82 TSA, 90 neurotypiques) et une cohorte communautaire d'enfants plus jeunes (116 TSA, 60 neurotypiques) ont été utilisées pour la validation. De plus, 237 métagénomes fécaux provenant d'ensembles de données publiés et de cohortes non TSA d'enfants atteints de trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH) (n = 118) et de dermatite atopique (n = 78) ont été analysés pour une validation supplémentaire et des tests de spécificité.
Au niveau fonctionnel, les facteurs phénotypiques de l'hôte expliquaient respectivement 17,1 % et 15,7 % de la variation des voies du microbiome et des gènes microbiens. Le diagnostic de TSA était le principal facteur expliquant la variation des voies du microbiome et des gènes microbiens. Après ajustement des facteurs de confusion, 27 gènes orthologiques (KO) différentiels de l'Encyclopédie de Kyoto des gènes et génomes (23 diminués, 4 augmentés) et 12 voies différentielles (9 associations négatives, 3 positives avec le TSA) ont été identifiés. Les voies de biosynthèse de l'ubiquinol-7 et du diphosphate de thiamine étaient considérablement réduites chez les enfants atteints de TSA par rapport aux enfants neurotypiques, ce qui étaye leur rôle potentiel dans la pathogenèse du TSA.
Les marqueurs microbiens mono-règne pour le diagnostic du TSA ont été évalués, le modèle de voie microbienne montrant la plus forte capacité prédictive (aire sous la courbe (AUC) 0,87), suivi par les gènes microbiens (AUC 0,86), les bactéries (AUC 0,85), les archées (AUC 0,76), les champignons (AUC 0,74) et les virus (AUC 0,68). Un modèle multi-règne combinant ces caractéristiques a montré des performances supérieures avec une AUC de 0,91, indiquant une précision diagnostique plus élevée pour la détection du TSA. Les 31 marqueurs microbiens identifiés comprenaient plusieurs bactéries et voies contribuant à la précision du diagnostic, telles que la voie de biosynthèse de l'ubiquinol-7 et les voies de biosynthèse du diphosphate de thiamine.
La validation externe du panel de 31 marqueurs dans une cohorte hospitalière indépendante a permis de maintenir une AUC comprise entre 0,55 et 0,87, le modèle d'ensemble se classant au premier rang. Des tests supplémentaires dans une cohorte plus jeune ont montré des performances constantes, le modèle atteignant une AUC de 0,89. Le panel a également démontré une reproductibilité dans différentes populations, avec une AUC de 0,78 dans les ensembles de données publics, confirmant son applicabilité à tous les sexes et à toutes les zones géographiques.
La spécificité du panel de marqueurs multi-royaumes a été validée dans des cohortes non TSA, montrant des valeurs d'ASC plus faibles chez les enfants atteints de TDAH et de dermatite atopique, étayant la spécificité du panel pour le TSA. L'épuisement des gènes de biosynthèse de l'ubiquinol-7 et du diphosphate de thiamine dans le microbiote intestinal a été systématiquement observé dans toutes les cohortes, soulignant leur forte association avec le TSA.
Conclusions
Pour résumer, cette étude a analysé plus de 1 600 métagénomes provenant de cinq cohortes indépendantes, montrant que les espèces archéennes, fongiques, virales et les voies fonctionnelles du microbiome peuvent différencier les enfants atteints de TSA des enfants neurotypiques.
Un modèle basé sur 31 marqueurs multi-règnes a atteint des valeurs prédictives élevées pour le diagnostic des TSA. La reproductibilité à travers les âges, les sexes et les cohortes souligne leur potentiel en tant qu'outils de diagnostic.
