Le carcinome hépatique (CHC), cinquième tumeur maligne la plus répandue dans le monde et quatrième cause de mortalité liée au cancer, pose d’importants défis thérapeutiques. Malgré les progrès de la recherche médicale, les patients atteints de CHC à un stade avancé ont un taux de survie à cinq ans de moins de 20 %. La complexité du développement du cancer du foie implique une interaction complexe de facteurs génétiques et environnementaux. Parmi ceux-ci, les altérations mitochondriales et les mutations de l’ADN mitochondrial (ADNmt) sont de plus en plus reconnues comme des contributeurs essentiels à la pathogenèse du cancer. Ces changements altèrent non seulement la bioénergétique cellulaire, mais influencent également les suppresseurs de tumeurs et les protéines oncogènes, aggravant la malignité. Par conséquent, cibler le dysfonctionnement mitochondrial et les mutations de l’ADNmt est apparu comme une stratégie thérapeutique prometteuse.
Les mitochondries jouent un rôle essentiel dans la production d'énergie, le métabolisme et la signalisation cellulaire des cellules eucaryotes. Elles contiennent leur propre ADN, l'ADNmt, qui code des protéines essentielles à la phosphorylation oxydative et à la synthèse de l'ATP. L'ADNmt humain est un petit génome circulaire à double brin, d'une taille d'environ 16,6 kbp, hérité de la mère. L'ADNmt comprend trois régions : la région codante, la région de la boucle D et la région non codante. La région codante comprend 37 gènes essentiels à la traduction des protéines mitochondriales, tandis que la région de la boucle D régule la réplication et la transcription de l'ADNmt.
Le dysfonctionnement mitochondrial dans le CHC implique une production excessive d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et des défauts dans les enzymes mitochondriales. Ces dysfonctionnements peuvent entraîner une altération du métabolisme cellulaire et contribuer à la progression du cancer. De plus, des changements dans les niveaux de microARN ont été liés au dysfonctionnement de l'ADNmt et à la génération d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), ce qui complique encore davantage l'environnement cellulaire.
Des recherches récentes ont porté sur diverses approches pharmacologiques visant à cibler le dysfonctionnement mitochondrial dans le cancer. L’une d’entre elles consiste à cibler la chaîne de transport d’électrons (ETC), responsable de la production d’ATP dans les mitochondries. L’inhibition de la transcription des protéines impliquées dans les voies de biogenèse mitochondriale est une autre stratégie. Ces interventions thérapeutiques visent à restaurer la fonction mitochondriale normale et à prévenir la progression du cancer.
Un domaine de recherche prometteur est le rôle de la protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate (AMPK) dans la régulation de la fonction mitochondriale. L'inhibition dépendante de l'AMPK de protéines telles que NFκB, p38 et ERK1/2 a montré un potentiel pour réduire la prolifération des cellules cancéreuses. Par exemple, le médicament antiplaquettaire cilostazol inhibe la prolifération des cellules cancéreuses hépatiques via les voies de signalisation AMPK et AKT/ERK. De même, il a été découvert que l'anesthésique propofol inhibe la prolifération des cellules HepG2 en activant la signalisation AMPK.
Il est essentiel de comprendre le rôle de l'ADNmt dans la pathogenèse du cancer pour développer des thérapies ciblées. Les mutations de l'ADNmt ont été identifiées comme des facteurs déclenchants de la formation de tumeurs, ce qui indique une relation causale directe. Le ciblage de l'ADNmt offre une nouvelle approche dans le traitement du cancer, en fournissant des informations sur les réponses cellulaires aux dommages de l'ADNmt, en prédisant l'efficacité du traitement et en évaluant la résistance potentielle aux médicaments.
Les avancées récentes dans les thérapies ciblant l’ADNmt se sont révélées prometteuses, plusieurs candidats thérapeutiques étant actuellement en cours d’essais cliniques pour divers cancers. Cependant, il existe un manque notable d’études cliniques évaluant spécifiquement l’efficacité des thérapies ciblant les mitochondries dans le CHC. Les recherches futures devraient se concentrer sur l’activation ou l’inactivation de l’AMPK en fonction du contexte afin de développer des schémas thérapeutiques innovants pour atténuer le développement du cancer.
Malgré la complexité du dysfonctionnement mitochondrial et la nature multiforme de ses mécanismes, une exploration plus poussée des agents anticancéreux dérivés des plantes et d’autres produits naturels pourrait donner lieu à des options thérapeutiques intéressantes. Cette revue vise à fournir des informations susceptibles d’éclairer les recherches futures et de faciliter le développement de nouveaux médicaments et méthodes ciblant l’ADNmt.
La thérapie ciblée par l’ADN mitochondrial représente une frontière prometteuse dans le traitement du carcinome hépatique. En comprenant le rôle complexe de l’ADNmt dans la progression du cancer et en exploitant ces connaissances pour développer des thérapies ciblées, nous pouvons ouvrir la voie à des options de traitement plus efficaces et personnalisées pour les patients atteints de CHC. La poursuite des recherches et des essais cliniques est essentielle pour exploiter pleinement le potentiel des thérapies ciblées par l’ADNmt et améliorer les résultats pour les personnes qui luttent contre cette maladie difficile.
