Un patient atteint de leucémie à cellules T récidivante a reçu des lymphocytes T modifiés de base dans le cadre d’une première utilisation mondiale d’une thérapie cellulaire modifiée de base, dans le cadre d’une collaboration « du banc au chevet » entre l’UCL et le Great Ormond Street Hospital for Children ( DIEU).
La patiente, Alyssa, 13 ans, de Leicester, a reçu un diagnostic de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T (T-ALL) en 2021. Elle a été traitée avec toutes les thérapies conventionnelles actuelles pour son cancer du sang, y compris la chimiothérapie et une greffe de moelle osseuse, mais malheureusement, sa maladie est revenue et il n’y avait plus d’options de traitement.
Alyssa a été la première patiente à être inscrite à l’essai clinique TvT et en mai 2022, elle a été admise à l’unité de greffe de moelle osseuse (BMT) du GOSH, pour recevoir des cellules CAR T «universelles» qui avaient été préfabriquées à partir d’un donateur bénévole. Ces cellules avaient été éditées à l’aide d’une nouvelle technologie d’édition de base, conçue et développée par une équipe de chercheurs de l’UCL, dirigée par le professeur Waseem Qasim (UCL Great Ormond Street Institute of Child Health), qui est également consultant honoraire au GOSH.
Elle a ensuite été équipée d’un récepteur d’antigène chimérique (CAR) pour leur permettre de traquer et de tuer les cellules T cancéreuses sans s’attaquer les unes aux autres.
À peine 28 jours plus tard, Alyssa était en rémission et a reçu une deuxième greffe de moelle osseuse pour restaurer son système immunitaire. Maintenant, six mois après le BMT, elle se porte bien à la maison en convalescence avec sa famille et poursuit son suivi post-BMT au GOSH. Sans ce traitement expérimental, la seule option d’Alyssa était les soins palliatifs.
Les chercheurs présentent les données pour la première fois lors de la réunion annuelle de l’American Society of Hematology à la Nouvelle-Orléans, aux États-Unis, ce week-end.
L’utilisation de cellules T modifiées sur le génome (cellules CAR T) pour traiter la leucémie à cellules B a été mise en œuvre pour la première fois par la même équipe du GOSH et de l’University College London Great Ormond Street Institute of Child Health (UCL GOS ICH) en 2015* et ils ont récemment rendu compte d’essais pour des enfants utilisant les techniques CRISPR/Cas9.
Cependant, il a été plus difficile de traiter certains autres types de leucémie de cette manière, car les lymphocytes T conçus pour reconnaître et attaquer les cellules cancéreuses finissent également par s’entre-tuer pendant le processus de fabrication en laboratoire. Plusieurs modifications supplémentaires de l’ADN ont été nécessaires pour générer des banques de cellules CAR T anti-cellules T «universelles» pour cette étude.
Pour créer ces cellules, des cellules T de donneurs sains, organisées par le registre Anthony Nolan, ont été conçues dans la salle blanche de l’hôpital Great Ormond Street avec quatre modifications distinctes. Ces étapes étaient :
- Suppression des récepteurs existants afin que les lymphocytes T d’un donneur puissent être mis en banque et utilisés sans appariement, ce qui les rend « universels ».
- Suppression d’un «drapeau» appelé CD7 qui les identifie comme des lymphocytes T (marqueur de lymphocytes T CD7). Sans cette étape, les lymphocytes T programmés pour tuer les lymphocytes T finiraient simplement par détruire le produit par un « tir ami »
- Suppression d’un deuxième ‘drapeau’ appelé CD52. Cela rend les cellules éditées invisibles pour certains des médicaments puissants administrés au patient pendant le processus de traitement.
- Ajout d’un récepteur d’antigène chimérique (CAR) qui reconnaît le récepteur des lymphocytes T CD7 sur les lymphocytes T leucémiques. Les cellules s’arment contre le CD7 et reconnaissent et combattent la leucémie à cellules T.
Ces modifications ont été réalisées par « édition de base » – en convertissant chimiquement des bases de nucléotides simples (lettres du code ADN) qui portent des instructions pour une protéine spécifique. Par exemple, la modification de bases nucléotidiques spécifiques dans le gène de CD7 d’une cytosine à une thymine crée un «codon stop» – l’équivalent d’un point génétique complet – qui empêche la machinerie cellulaire de lire les instructions complètes et la production de CD7 est terminée.
Le résultat est des cellules CAR T éditées qui peuvent être administrées au patient afin qu’elles trouvent et détruisent rapidement les cellules T dans le corps, y compris les cellules T leucémiques. En cas de succès, le patient reçoit alors une greffe de moelle osseuse pour restaurer son système immunitaire affaibli.
Les traitements précédents s’appuyaient sur des techniques appelées TALENS ou CRISPR/Cas9 pour apporter des modifications aux gènes par le biais de coupes effectuées par des « ciseaux » moléculaires. La nouvelle approche d’édition de base agit sans provoquer de ruptures dans l’ADN, permettant plus d’éditions, avec moins de risques d’effets indésirables sur les chromosomes. La technique est également à l’étude pour essayer de corriger les changements nocifs dans le code ADN pour une variété de conditions héréditaires.
L’histoire d’Alyssa
Alyssa est la première patiente au monde à avoir reçu une thérapie cellulaire modifiée et est actuellement chez elle en train de se remettre de son traitement. Alyssa et sa famille sont convaincus que la leucémie est désormais indétectable, mais savent qu’elle devra être surveillée de près pendant un certain temps.
Alyssa, 13 ans, a toujours été au centre des décisions concernant ses soins. Dit-elle:
« Une fois que je l’aurai fait, les gens sauront ce qu’ils doivent faire, d’une manière ou d’une autre, donc cela aidera les gens – bien sûr, je vais le faire. »
Alyssa a reçu un diagnostic de leucémie à cellules T en mai 2021, après une longue période de ce que la famille pensait être des rhumes, des virus et une fatigue générale. Alors qu’elle était traitée dans les hôpitaux de Leicester et de Sheffield avec des thérapies standard – chimiothérapie et greffe de moelle osseuse -, malheureusement, les équipes n’ont pas pu maîtriser son cancer et le mettre en rémission.
Avec la seule autre option que les soins palliatifs, Alyssa et sa famille ont longuement discuté de cet essai clinique avec les experts de la greffe de moelle osseuse et de la thérapie cellulaire CAR T du GOSH et ont pris la décision d’être les premiers à essayer un traitement expérimental pour sa leucémie.
Kiona, la mère d’Alyssa a dit :
« Les médecins ont dit que les six premiers mois sont les plus importants et nous ne voulons pas être trop cavaliers, mais nous avons continué à penser » S’ils peuvent s’en débarrasser, juste une fois, elle ira bien. Et peut-être aurons-nous raison. »
« Alyssa est très mature et vous pouvez oublier qu’elle n’est qu’une enfant, mais j’espère que cela prouvera que la recherche fonctionne et qu’ils pourront l’offrir à plus d’enfants – tout cela doit avoir servi à quelque chose. Cela semble tellement insensé. Maintenant, nous sommes essayer de vivre entre les rendez-vous. Alyssa veut retourner à l’école et cela pourrait être une réalité bientôt. Elle taquine déjà son frère car il a dû retourner pour le trimestre d’automne.
« Pour être honnête, nous sommes sur un étrange nuage neuf – c’est incroyable d’être à la maison. »
Le professeur Waseem Qasim, professeur de thérapie cellulaire et génique à l’UCL GOS ICH et consultant en immunologie au GOSH a déclaré :
« Nous avons conçu et développé le traitement du laboratoire à la clinique et le testons actuellement sur des enfants de tout le Royaume-Uni – dans une approche unique du banc au chevet. » L’histoire d’Alyssa est une excellente démonstration de la façon dont, avec des équipes d’experts et une infrastructure, nous peut associer des technologies de pointe en laboratoire à des résultats concrets à l’hôpital pour les patients. Il s’agit de notre ingénierie cellulaire la plus sophistiquée à ce jour et ouvre la voie à d’autres nouveaux traitements et, finalement, à un meilleur avenir pour les enfants malades.
« Nous avons un environnement unique et spécial ici au GOSH et à l’UCL qui nous permet de développer rapidement les nouvelles technologies et nous sommes impatients de poursuivre nos recherches et de les apporter aux patients qui en ont le plus besoin. »
L’essai clinique pour ce traitement est actuellement ouvert et vise à recruter jusqu’à dix patients atteints de leucémie à cellules T qui ont épuisé toutes les options de traitement conventionnelles. S’il s’avère qu’il est largement couronné de succès, les équipes de greffe de moelle osseuse et de thérapie CAR T-cell du GOSH espèrent qu’il pourra être proposé aux enfants plus tôt dans leur parcours de traitement lorsqu’ils sont moins malades et que d’autres applications pour d’autres types de leucémie sont prévues en 2023. Les spécialistes du NHS qui gèrent la leucémie difficile à traiter chez les enfants de tout le pays discutent et orientent les patients vers de tels essais.
Le Dr Robert Chiesa, consultant en greffe de moelle osseuse et en thérapie CAR T-cell chez GOSH, a déclaré :
« Depuis qu’Alyssa est tombée malade de sa leucémie en mai de l’année dernière, elle n’a jamais obtenu de rémission complète. Ni avec la chimiothérapie ni après sa première greffe de moelle osseuse. Ce n’est qu’après avoir reçu sa thérapie cellulaire CD7 CAR-T et une deuxième greffe de moelle osseuse en GOSH, elle est devenue libre de leucémie.
« C’est assez remarquable, même s’il s’agit encore d’un résultat préliminaire, qui doit être suivi et confirmé au cours des prochains mois.
« Toute l’équipe ici à GOSH est extrêmement heureuse pour Alyssa et sa famille et ce fut un privilège de travailler avec eux au cours des derniers mois. Nous avons été très impressionnés par son courage et rien ne me rend plus heureux que de la voir à l’extérieur du l’hôpital, retour à un type de vie plus normal. »
Le Dr Louise Jones, responsable de la traduction au Conseil de la recherche médicale, qui a financé le projet par le biais de son programme de financement Developmental Pathway, a déclaré :
« Nous sommes ravis d’apprendre les résultats prometteurs de ce traitement et l’espoir qu’il a suscité pour Alyssa et sa famille. Les thérapies avancées – des médicaments basés sur les gènes, les tissus ou les cellules – ont le potentiel de transformer la vie de ceux qui ont des difficultés à -traiter les maladies et rester une priorité pour le CRM. Si elle est reproduite, cette thérapie cellulaire universelle « prête à l’emploi » marquera un énorme pas en avant dans ces types de thérapies, offrant des avantages qui changent la vie d’un plus grand nombre de patients. »
Le Dr Michael Dunn, directeur de la recherche sur la découverte chez Wellcome, qui a financé la recherche, a déclaré :
« Il s’agit d’un exemple humain fantastique de l’impact réel des technologies révolutionnaires et nous sommes très heureux pour Alyssa et sa famille. Le financement de nouveaux outils et technologies est un élément central de l’approche Discovery Research de Wellcome pour conduire des changements dans notre compréhension de la vie, santé et bien-être. »
Cet essai a été financé par le Medical Research Council. Le soutien au programme de recherche plus large provient également de Wellcome, de Blood Cancer UK, du National Institute of Health and Care Research (NIHR) et du NIHR GOSH Biomedical Research Centre.
Les cellules ont été fabriquées dans le cadre d’un programme de recherche de longue date dirigé par le professeur Waseem Qasim de l’UCL Great Ormond Street Institute of Child Health, qui est également consultant honoraire au GOSH. Grâce au financement initial de la Great Ormond Street Hospital Children’s Charity (GOSH Charity), le professeur Qasim a été un pionnier dans le développement de nouveaux traitements CAR T-cell utilisant des techniques innovantes d’édition de gènes et est basé au Zayed Center for Research into Rare Disease in Children, un partenariat entre GOSH et UCL GOS ICH.
L’équipe de recherche tient à remercier Anthony Nolan pour avoir fourni les lymphocytes T du donneur et tous les donneurs qui font un don au registre.
