La pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), s’est avérée être une peste mortelle et à propagation rapide, avec un nombre de morts proche de trois millions jusqu’à présent. Un nouveau document de recherche préimprimé publié sur le bioRxiv* serveur décrit la conservation d’un gène récepteur important du virus parmi plusieurs espèces animales vivant en contact étroit ou à proximité des humains.
Sommaire
Le récepteur ACE2
Ce virus pénètre dans les cellules hôtes via le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) en utilisant sa protéine de pointe. Le virus présente une similitude étendue ou une quasi-identité avec les coronavirus (CoV) isolés de plusieurs autres espèces. Cela a conduit à l’hypothèse qu’il provenait probablement des CoV de chauve-souris et a sauté par-dessus la barrière d’espèce pour infecter les humains via un hôte intermédiaire encore inconnu.
Le récepteur ACE2 a été signalé pour la première fois en 2000, avec une séquence d’environ 800 acides aminés. On le trouve dans diverses espèces animales et dans plusieurs tissus animaux, y compris le petit et le gros intestin, les reins, les testicules et le cœur. Le pic viral engage le récepteur via son domaine de liaison au récepteur (RBD).
Le récepteur ACE2 fait partie du système cardiovasculaire et osmorégulateur, impliquant l’homéostasie des électrolytes et de l’eau et la régulation de la pression artérielle. La RBD virale se lie au domaine peptidase du récepteur de différents animaux, fournissant une méthode importante de suivi de l’origine de ce virus.
De plus, l’identification des différences de structure et de séquence dans l’ACE2 trouvées chez différents animaux peut affecter la sensibilité de l’hôte et la réponse immunitaire au virus.
Objectifs de l’étude
L’étude visait donc à découvrir la conservation de ce gène chez 11 espèces animales, ainsi qu’à décrire son expression au niveau de l’acide ribonucléique (ARN) ou de la transcription, et au niveau de la synthèse des protéines (traduction) chez trois espèces – les chauves-souris sauvages (Hippopotames pomona), souris (Rattus norvegicus) et musaraigne arboricole (Tupaia belangeri).
Des souris et des chauves-souris sauvages se trouvent ensemble dans l’habitat forestier près de PuEr et Kunming en Chine, ce qui a conduit à leur utilisation dans cette étude.
Conservation du gène ACE2
Les chercheurs ont constaté que les gènes ACE2 étaient conservés parmi les 11 espèces animales sélectionnées, à des niveaux compris entre 85% entre les souris sauvages ou les chauves-souris et les humains, à 88% entre les lapins sauvages et les humains, les autres se situant dans cette fourchette.
Phylogénétiquement, la séquence du gène ACE2 suggérait le regroupement des récepteurs de la chauve-souris sauvage et de la musaraigne arboricole près du récepteur humain, tandis que les souris sauvages, C57 et BALB / C formaient un groupe proche d’elles-mêmes. Les souris sauvages et le rat Sprague-Dawley ont formé un autre groupe serré. Les lapins appartenaient à un clade séparé.
Différences dans les résidus ACE2 polaires se liant à la RBD
Il y avait 18 résidus sur toutes les espèces d’ACE2 qui participent à la liaison avec le SRAS-CoV-2 RBD. Parmi ceux-ci, 14 étaient polaires et quatre non polaires. Neuf d’entre eux étaient hautement conservés et pourraient être cruciaux pour la forte affinité de liaison avec ce virus.
Cinq résidus n’ont pas été conservés, ce qui peut avoir un impact encore plus significatif sur l’affinité de liaison. Pour toutes les espèces, les protéines ACE2 avaient des séquences similaires à celles de l’homme, de 80% pour la chauve-souris sauvage ACE2 à 85% pour le lapin ACE2.
Les 14 résidus polaires clés ont formé différentes séquences à l’interface de liaison dans différentes espèces. L’énergie libre de liaison de chaque complexe virus-récepteur protéique et la stabilité étaient
Distribution de l’ARNm d’ACE2
L’arbre phylogénétique a montré que la chauve-souris sauvage et la musaraigne arboricole avaient la séquence ACE2 la plus proche de l’homme. Des souris sauvages ont été ajoutées à ce groupe, car elles ont été trouvées dans la même zone que les chauves-souris.
L’ARN de divers tissus a montré différentes expressions ACE2 dans chaque tissu et chaque animal. L’estomac des chauves-souris sauvages présentait des niveaux élevés d’ARNm d’ACE2, suivis des reins, du foie, du côlon et du duodénum, de la trachée, du cœur et enfin de la rate et du cerveau.
Chez la musaraigne arboricole, l’ARNm d’ACE2 était le plus élevé dans le côlon puis le duodénum, les reins, le cœur, l’estomac et la trachée suivant ces organes.
Chez les souris sauvages, les niveaux les plus élevés se trouvaient dans l’estomac, puis le duodénum et le côlon, suivis des reins, de la trachée, du cœur et des poumons. Chez les musaraignes arboricoles et les souris sauvages, le cerveau, le foie et la rate présentaient les niveaux les plus bas.
Distribution de la protéine ACE2
Des taux élevés de protéine ACE2 ont été observés dans le foie chez les chauves-souris sauvages, ainsi que dans les reins, le gros et le petit intestin et l’estomac, avec la trachée, indiquant une sensibilité accrue à l’infection par ce virus.
Chez les souris sauvages, les niveaux les plus élevés se trouvaient dans les reins, le côlon, le duodénum, l’estomac et la trachée, et les organes les plus vulnérables étaient le côlon, le duodénum et les reins.
Quelles sont les implications?
Cette étude a utilisé des échantillons réels d’animaux domestiques, sauvages et de laboratoire pour explorer la conservation de ce gène chez différentes espèces animales, ainsi que le niveau d’expression de cette protéine. Les résultats ont montré des niveaux élevés de conservation des séquences ACE2 à travers les espèces de mammifères testées, en accord avec les études antérieures.
Cela implique l’existence de plusieurs hôtes animaux différents pour le SRAS-CoV-2.
La relation phylogénétique la plus proche était entre les humains, les chauves-souris sauvages et les musaraignes arboricoles. La musaraigne arboricole a été utilisée comme modèle animal utile de nombreuses infections virales différentes, telles que l’herpès simplex, la grippe, le virus Zika et le virus de l’hépatite C, et montre le potentiel d’être un modèle pour le SRAS-CoV-2.
L’étude montre également la longueur des séquences d’acides aminés sans rapport avec la présence ou la séquence des 14 acides aminés polaires clés formant l’interface de liaison chez différentes espèces. La plus grande similitude entre ces résidus était avec le hamster doré.
Selon ces découvertes, l’expression de ACE2 au niveau de l’ARNm et de la protéine montre une spécificité tissulaire significative mais ne sont pas nécessairement cohérentes les unes avec les autres. Une étude plus approfondie sera nécessaire pour comprendre comment ceux-ci sont liés à la sensibilité des espèces au virus.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
