Les informations du génome humain sont codées par environ 3 milliards de paires de bases d’ADN et conditionnées en 23 paires de chromosomes. Si tous les chromosomes pouvaient être démêlés et alignés linéairement, ils seraient un mince fil d’environ 2 mètres. La molécule d’ADN doit être largement conditionnée pour s’adapter à l’intérieur du noyau, dont la taille est de l’ordre du micromètre.
Le fil d’ADN n’est pas simplement inséré dans le noyau cellulaire. Au lieu de cela, il est plié de manière très organisée pour garantir que différentes parties du génome, parfois à plusieurs milliers de paires de bases les unes des autres, puissent communiquer entre elles pour des fonctions génétiques appropriées. «
Nicola Iovino, chef de groupe au MPI d’immunobiologie et d’épigénétique à Fribourg.
Une partie de cet emballage est constituée de protéines histones agissant comme des bobines autour desquelles l’ADN est enroulé et ainsi compacté. Ce complexe d’ADN et de protéines est appelé chromatine. En tant que telle, la chromatine est le fondement d’un conditionnement ultérieur du matériel génétique en chromosomes dont la structure est principalement connue pour sa forme en croix caractéristique. Les chromosomes eux-mêmes occupent des positions distinctes dans le noyau, appelées territoires chromosomiques, qui permettent également un conditionnement et une organisation efficaces du génome.
L’ensemble des machines contribuant à cette organisation de la chromatine 3D reste inexplorée. Le laboratoire de Nicola Iovino au MPI de Fribourg, en collaboration avec Luca Giorgetti du Friedrich Miescher Institute de Bâle (Suisse), a pu montrer le rôle fondamental de la protéine d’hétérochromatine 1a (HP1a) dans la réorganisation de la chromatine 3D structure après fécondation.
En combinant la puissante génétique de la drosophile avec la modélisation du génome 3D, ils ont découvert que HP1a est nécessaire pour établir une structure 3D de chromatine appropriée à plusieurs niveaux hiérarchiques au cours du développement embryonnaire précoce.
Les premiers embryons comme modèle pour étudier la reprogrammation de la chromatine
Le degré d’empaquetage ainsi que l’activité génique correspondante sont influencés par les modifications épigénétiques. Ce sont de petits groupes chimiques installés sur les histones. «Les protéines qui effectuent ces modifications épigénétiques peuvent être considérées comme étant des écrivains, des gommes à effacer ou des lecteurs de la modification épigénétique donnée. Nous avons découvert que la protéine de lecture HP1a est nécessaire pour établir la structure de la chromatine au cours du développement embryonnaire précoce de la drosophile», déclare Fides Zenk , premier auteur de l’étude.
Le développement embryonnaire précoce est une fenêtre temporelle particulièrement intéressante pour étudier les processus régissant l’organisation de la chromatine. Lors de la fécondation, deux cellules hautement spécialisées – le sperme et l’ovule – fusionnent. Le zygote totipotent résultant donnera finalement naissance à toutes les différentes cellules du corps.
Il est intéressant de noter que la plupart des modifications épigénétiques qui façonnent la chromatine sont effacées et doivent être établies de novo. Chez la drosophile, le laboratoire de Nicola Iovino avait précédemment montré qu’après fécondation, la chromatine subit des événements de restructuration majeurs. C’est donc le système modèle idéal pour étudier les processus sous-jacents à l’établissement de la structure de la chromatine.
Mise en place de novo de l’architecture du génome 3D
Lorsque le génome du zygote est activé pour la première fois après la fécondation, il déclenche une réorganisation globale de la chromatine 3D de novo comprenant un regroupement de régions fortement compactées autour du centromère (péricentromère), le repliement des bras chromosomiques et la ségrégation des chromosomes en actifs et compartiments inactifs. «Nous avons identifié HP1a comme un régulateur épigénétique important nécessaire pour maintenir l’intégrité des chromosomes individuels, mais également central pour établir la structure globale du génome dans l’embryon précoce», explique Nicola Iovino.
Simulation du génome en 3D
Ces découvertes et données collectées dans des embryons de drosophile ont ensuite été utilisées par des collaborateurs du Friedrich Miescher Institute (FMI) dirigé par Luca Giorgetti pour construire des modèles tridimensionnels réalistes de chromosomes. Cela est possible parce que les chromosomes à l’intérieur du noyau cellulaire sont des polymères, de très grosses molécules composées de chaînes de composants plus petits (monomères) – dans ce cas, des paires de bases d’ADN consécutives et les protéines de liaison à l’ADN qui constituent ensemble la fibre de chromatine. Comme tous les autres polymères, que ce soit la soie, le polyéthylène ou le polyester, la chromatine obéit à un ensemble général de lois physiques décrites par une branche de la physique appelée «physique des polymères». Ces lois peuvent être codées dans des programmes informatiques et utilisées pour simuler la forme tridimensionnelle des chromosomes dans le noyau.
« L’avantage de cette approche est qu’elle permet de simuler les effets d’un très grand nombre de mutations. Cela permet aux chercheurs d’explorer des scénarios qui sont hors de portée expérimentale, tels que l’épuisement simultané de nombreuses protéines différentes qui nécessiteraient des années de travail en laboratoire. Par comparant les simulations au résultat d’expériences, cette approche permet également de tester des hypothèses alternatives concernant les mécanismes qui sont à la base des observations expérimentales », explique Luca Giorgetti, chef de groupe à l’Institut Friedrich Miescher de Bâle.
Dans ce cas, les chercheurs du FMI ont utilisé des modèles polymères de l’ensemble du génome de la drosophile pour se poser la question: sur la base des lois de base de la physique des polymères, est-il possible que l’épuisement d’une seule protéine – HP1 – entraîne un changement massif dans les associations et forme des chromosomes dans le noyau? Ou des mécanismes supplémentaires sont-ils nécessaires pour expliquer les observations expérimentales? «Nous avons constaté que l’élimination de la protéine à ses sites de liaison dans les simulations représentait l’ensemble complet des résultats expérimentaux, fournissant ainsi une confirmation supplémentaire que HP1 joue un rôle clé dans l’établissement de la structure tridimensionnelle du génome», explique Yinxiu Zhan, co -premier-auteur de l’étude.
La source:
Institut Max Planck d’immunobiologie et d’épigénétique
