Du traitement du cancer à la lumière du soleil, les radiations et les toxines peuvent gravement endommager l’ADN des cellules nocives et saines. Alors que le corps a évolué pour traiter et restaurer efficacement les cellules endommagées, les mécanismes qui permettent cette réparation naturelle restent incompris.
Dans une nouvelle étude, des chercheurs de l’Université Northwestern ont utilisé la microscopie électronique cryogénique (cryo-EM) pour visualiser ce processus en éclairant le mystérieux cycle de détection et de réparation de la rupture de l’ADN. Les chercheurs pensent que ces nouvelles informations pourraient potentiellement servir de base pour comprendre comment les cellules réagissent à la chimiothérapie et aux radiations et potentiellement même conduire à de meilleurs traitements contre le cancer.
Publié le mercredi 14 avril dans le journal Nature, la recherche offre un nouvel aperçu de la façon dont les protéines fonctionnent de concert pour identifier et résoudre les cassures double brin de l’ADN (DSB).
Lorsqu’une rupture double brin, ou DSB – la forme la plus grave de dommages à l’ADN – se produit, la voie de réparation peut insérer ou supprimer des gènes au site de rupture ou potentiellement réorganiser les gènes dans tout le brin. Dans les cas où un réarrangement chromosomique se produit, des changements catastrophiques peuvent conduire au développement d’un cancer.
Grâce à la cryo-EM, les chercheurs peuvent obtenir des images 3D de structures macromoléculaires à résolution atomique. Selon Yuan He, assistant en bioscience moléculaire au Weinberg College of Arts and Sciences, la capacité de la cryo-EM à imager des machines dynamiques «va bien au-delà des capacités» d’autres techniques de biologie structurale.
L’imagerie de complexes ADN-protéines à diverses phases transitoires a permis à l’équipe He d’identifier et de créer un modèle de la voie de réparation d’une cellule.
« Il existe de nombreux facteurs qui travaillent de concert pour sceller l’entaille », a déclaré He, l’auteur correspondant de l’étude. « Nous prenons le moyen le plus simple de résoudre le problème – en examinant les protéines au fur et à mesure qu’elles identifient et réparent une rupture. »
Le modèle résultant montre que, parfois, deux copies de complexes de reconnaissance DSB peuvent tenir ensemble et relier les DSB en tant que signaux complexes pour que d’autres facteurs arrivent sur le site de rupture. Dans un autre état essentiel, les protéines alignent les deux brins d’ADN pour qu’une ligase vienne sceller l’entaille. Le laboratoire a ensuite proposé un modèle de cette voie, montrant comment l’ADN relie et s’aligne lors de son transfert entre les états.
Comme le composant inférieur de la structure ADN-protéine est soumis à un stress, les brins d’ADN sont pontés à proximité; une fois que le composant revient à un état plus détendu, le mouvement joint alors les deux brins d’ADN ensemble.
«Voir, c’est croire» est un dicton courant en biologie moléculaire, et il pense qu’il s’applique directement à ses recherches. En observant directement le processus élégant, un observateur peut facilement établir des connexions et comprendre comment le système complexe fonctionne ensemble. Mais avant que cette technologie ne soit disponible, il a dit que cela ressemblait à une personne aveugle identifiant un éléphant au toucher.
Les percées sont généralement considérées comme quelque chose de grand et de complexe. La question à laquelle nous répondons est fondamentale et simple: l’ADN a été brisé – alors comment les protéines les relient-elles? «
Siyu Chen, premier auteur de l’étude et étudiant postdoctoral, He’s Lab
Le laboratoire espère que les résultats auront des implications sur la façon dont nos cellules reviennent et réagissent à la radiothérapie et à la chimiothérapie. Des recherches futures pourraient apporter des thérapies plus ciblées pour cette voie nouvellement comprise.
La source:
Référence du journal:
Chen, S., et al. (2021) Base structurelle de la transition synaptique de longue portée à courte portée dans NHEJ. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03458-7.