Une nouvelle étude réalisée par des scientifiques des États-Unis et du Royaume-Uni et publiée sur le serveur de préimpression bioRxiv * en juin 2020, il n'y a aucune preuve d'efficacité du médicament hydroxychloroquine (HCQ) contre l'infection par le SRAS-CoV-2 chez les hamsters ou les modèles de macaques. Cette constatation ne supporte pas l'utilisation prophylactique et thérapeutique répandue actuelle de HCQ dans COVID-19.
Bien que la pandémie de COVID-19 se propage dans le monde depuis près de six mois, elle reste un mystère à bien des égards. De nombreux médicaments, dont le HCQ, l'azithromycine, le lopinavir / ritonavir, la dexaméthasone et le tocilizumab, sont utilisés dans de nombreux pays afin de réduire le nombre de cas graves ou critiques.
Sommaire
Test de l'effet d'hydroxychloroquine dans COVID-19
Des recherches intensives sont en cours pour découvrir des médicaments efficaces pour arrêter le taux de mortalité dû à cette infection, qui est élevé chez les personnes âgées et celles souffrant de certaines conditions médicales sous-jacentes. L'essai actuel a évalué l'utilisation de HCQ chez les hamsters et les macaques exposés au SRAS-CoV-2, pour prévenir l'infection.
Le HCQ a reçu une approbation d'urgence pour une utilisation chez les patients COVID-19, sur la base des données publiées montrant son effet inhibiteur sur la réplication virale et de certains essais précoces utilisant à la fois HCQ et l'azithromycine en association dans cette maladie. Cependant, il n'y a actuellement pas beaucoup de données sur l'efficacité du HCQ dans cette condition chez l'homme.
Étude de hamster
Les chercheurs ont d'abord testé l'efficacité du médicament dans les cultures cellulaires et confirmé qu'il inhibait la réplication virale. L'étape suivante consistait à utiliser le médicament dans des modèles de hamsters syriens en injectant une dose unique dans la cavité abdominale à deux doses.
Le premier était la dose humaine standard pour la prévention ou le traitement du paludisme. La seconde était une dose beaucoup plus élevée. Dans les deux cas, des hamsters témoins ont également été utilisés. Les hamsters ont ensuite été infectés après 24 heures par une dose de virus par voie intranasale.
Un autre ensemble de deux groupes a d'abord été infecté puis mis sous traitement par HCQ aux deux mêmes doses, en commençant après 1 heure d'infection, pendant trois jours.
Pour les groupes de prévention et de traitement, la qRT-PCR a été effectuée sur des écouvillons buccaux et rectaux le jour 2 et le jour 4. Les animaux ont été euthanasiés le jour 4, et des échantillons pulmonaires post mortem ont également été examinés.
Les chercheurs ont découvert que tous les animaux présentaient le même niveau élevé de réplication virale et d'excrétion dans les écouvillons oraux, avec une charge plus faible dans les écouvillons rectaux. Les charges virales ont montré une diminution dans tous les groupes au fil du temps. Les symptômes et les signes de la maladie sont restés constants pendant la période d'étude.
Les spécimens pulmonaires autopsiés ont montré des zones focales mais étendues de pneumonie. Les charges virales dans ce tissu étaient très élevées dans les quatre groupes de hamsters traités. De même, le rapport poumon / poids corporel était comparable dans tous les groupes.
Ainsi, le modèle de hamster n'a pas montré de différence significative entre les groupes suite à l'utilisation préventive ou thérapeutique de HCQ. Cela indique que le médicament n'inhibe ni la réplication virale ni l'excrétion; elle n'atténue pas non plus les caractéristiques cliniques de la maladie dans ce modèle animal.
Étude Macaque
La deuxième étape de l'expérience a été réalisée sur le macaque rhésus, qui est un modèle de primate non humain (PSN) récemment développé qui développe des caractéristiques légères à modérées de COVID-19 après l'infection. Le même plan d'étude a été suivi, avec 5 macaques dans les groupes témoin et prophylactique. Les deux ont reçu soit du véhicule soit du HCQ trois fois à intervalles d'une semaine, par gavage oral. Tous les animaux ont été infectés au jour 0, par quatre voies combinées – orale, intranasale, intratrachéale et oculaire.
Deux autres groupes ont été formés avec 5 membres chacun dans les groupes de contrôle et de traitement HCQ et traités par gavage oral à partir de 12 heures après l'infection. Les doses ont été répétées 18, 36, 60, 84 et 108 heures après l'infection.
Modèle macaque rhésus – macroscopique et histopathologie. Les macaques ont été infectés par le SRAS-CoV-2 comme décrit dans la légende de la figure 2. Les animaux ont été euthanasiés le jour 7 après l'infection 368 pour une pathologie macroscopique et une histopathologie. (A et B) Pathologie macroscopique avec lobe pulmonaire inférieur gauche consolidé et zone de BAL post-mortem dans le lobe pulmonaire inférieur droit (astérisque). (C) La coloration à l'hématoxyline et à l'éosine (H&E) a révélé une pneumonie interstitielle multifocale, minimale à modérée, souvent centrée sur les bronchioles terminales. Un œdème alvéolaire et de la fibrine avec formation de membranes hyalines n'ont été observés que dans les poumons avec des modifications modérées. Infiltrats périvasculaires multifocaux d'un petit nombre de lymphocytes qui forment des manchons périvasculaires. Les 3 panneaux de gauche montrent des zones de tissu pulmonaire non affecté. Remarque: PS, prophylaxie; TS, traitement.
7 jours après l'infection, tous les animaux ont été sacrifiés et autopsiés. Jusqu'à ce point, une surveillance deux fois par jour était effectuée pour les signes cliniques et autres investigations, y compris l'imagerie et les tests sanguins, ainsi que les prélèvements nasaux et rectaux. Les métabolites du médicament ont également été mesurés dans le plasma et le tissu pulmonaire pour confirmer qu'il était présent à des concentrations thérapeutiques.
Les niveaux de HCQ dans le plasma et le tissu pulmonaire étaient dans la plage thérapeutique pour les humains. Les deux bras de prévention et de traitement ont montré des symptômes au jour 1, avec un pic le lendemain. Tous les animaux sont restés malades à un degré léger ou modéré jusqu'au jour 7, à la fin de l'étude. Les changements pulmonaires en imagerie radiologique étaient minimes dans tous les groupes.
Les écouvillons viraux étaient positifs chez tous les animaux, avec la charge virale la plus élevée au jour 1 et diminuant lentement jusqu'au jour 7. Les écouvillons nasaux avaient des charges plus élevées que les écouvillons oropharyngés. Il n'y avait aucune différence dans les charges virales entre les groupes. Les échantillons pulmonaires autopsiés ont montré des changements pneumoniques chez tous les animaux. Les charges virales les plus élevées parmi les tissus corporels se trouvaient dans le tissu pulmonaire. Ainsi, aucun effet HCQ n'a été observé en ce qui concerne la prévention ou le traitement de COVID-19.
Aucune preuve d'efficacité de l'hydroxychloroquine
Bien que des preuves in vitro convaincantes de l'effet inhibiteur du HCQ sur la réplication virale soient disponibles, la preuve in vivo fait défaut. Ce résultat est répété dans la présente étude en utilisant deux modèles COVID-19 animaux acceptés. Les chercheurs soulignent l'incohérence dans l'essai à grande échelle en cours sur le HCQ malgré le manque de preuves d'efficacité. Ils rappellent également ses effets indésirables potentiels, notamment les arythmies cardiaques et l'insuffisance hépatique.
Les enquêteurs résument: «Indépendamment des problèmes de sécurité associés au HCQ, les données précliniques présentées ici ne soutiennent pas le HCQ et probablement d'autres 4-aminoquinoléines comme étant soit un traitement prophylactique efficace pour réduire l'infection par le SRAS-CoV-2, soit un traitement thérapeutique à utiliser dans Patients COVID-19.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
