Améliorer les traitements contre le cancer du sein triple négatif (TNBC), une tumeur agressive avec un très mauvais pronostic et des cibles thérapeutiques limitées, a été un défi. Répondant à ce besoin de meilleurs traitements, des chercheurs du Baylor College of Medicine et des institutions collaboratrices ont étudié les vulnérabilités potentielles du TNBC qui pourraient conduire à de nouvelles thérapies et à de meilleurs résultats pour cette maladie dévastatrice.
L’équipe rapporte dans Le Journal d’Investigation Clinique que dans divers modèles animaux TNBC, le ciblage de la protéine eIF4A avec le médicament à petites molécules Zotatifin supprime non seulement la prolifération des cellules tumorales en inhibant fortement la production de plusieurs protéines favorisant la tumeur, mais remodèle également le microenvironnement immunitaire de la tumeur en un microenvironnement qui favorise l’élimination de la tumeur. Les résultats prometteurs soutiennent la poursuite des essais cliniques pour évaluer les avantages potentiels de cette approche pour les patients.
« Notre stratégie a été de contrôler la croissance du cancer en interférant avec la production de protéines qui favorisent sa progression », a déclaré le premier auteur, le Dr Na Zhao, instructeur de biologie moléculaire et cellulaire au laboratoire du Dr Jeffrey Rosen à Baylor. « La protéine eIF4A est importante pour le TNBC car elle favorise la production d’autres protéines qui l’aident à se développer. Dans cette étude, nous avons vérifié si l’inhibition de eIF4A avec Zotatifin, un médicament qui inhibe les protéines qui, comme elF4A, régulent la synthèse des protéines, réduirait ou éliminerait la capacité de eIF4A à favoriser la croissance du cancer.
Les résultats sont encourageants. Le traitement par Zotatifin a non seulement réduit la taille de la tumeur dans les modèles animaux, mais a également stimulé une réponse interféron, ce qui a amélioré le microenvironnement immunitaire de la tumeur.
« Zotatifin fait actuellement l’objet d’un essai clinique de phase I/II dans les cancers du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs. Nous avons observé l’induction d’une réponse similaire à l’interféron après le traitement par Zotatifin dans les biopsies de patients de cet essai dans lequel, malheureusement, les patientes TNBC ne sont pas incluses. » » dit Zhao.
Le groupe a également testé l’effet de Zotatifin en association avec la chimiothérapie et l’immunothérapie. « Nous avons observé une augmentation des dommages à l’ADN et de la mort cellulaire après trois jours d’un traitement combiné avec de la Zotatifine et du carboplatine, un médicament de chimiothérapie », a déclaré Zhao. « De plus, nous avons constaté que le traitement combiné modifiait également la composition des cellules immunitaires au sein de la masse tumorale, recrutant davantage de cellules combattant les tumeurs que de cellules protectrices des tumeurs. »
« C’est important pour l’élimination efficace des tumeurs », a déclaré Rosen, professeur émérite de biologie moléculaire et cellulaire et membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor. Il est également l’auteur correspondant de l’ouvrage. « Les tumeurs TNBC sont généralement des « tumeurs froides », ce qui signifie qu’elles contiennent plus de cellules immunitaires qui protègent la tumeur que de cellules qui combattent la tumeur. Cela rend les immunothérapies inefficaces dans la plupart des TNBC, car ces thérapies dépendent de la présence de cellules immunitaires qui attaqueraient la tumeur. La zotatifine a transformé les tumeurs froides en « tumeurs chaudes » portant davantage de cellules immunitaires anticancéreuses. Ce changement a sensibilisé les tumeurs à un type d’immunothérapie appelé blocage des points de contrôle immunitaire et a amélioré le traitement.
La combinaison de Zotatifin avec le carboplatine, un médicament chimiothérapeutique, qui est généralement utilisé comme traitement standard du TNBC, a produit des résultats significativement meilleurs que chaque traitement seul, car la combinaison a nettement prolongé la survie dans les modèles animaux. « Je travaille avec ces modèles animaux depuis de nombreuses années », a déclaré Zhao. « Voir qu’un traitement combiné améliore considérablement la survie est très excitant. »
« Un autre résultat positif de la petite molécule est qu’elle permet de réduire la dose de chimiothérapie », a déclaré Rosen. « Actuellement, les patients sont traités avec une dose maximale tolérée de chimiothérapie, qui entraîne de nombreuses toxicités et effets secondaires négatifs. Mais lorsque nous combinons la chimiothérapie avec un petit inhibiteur, nous pouvons réduire la chimiothérapie à la moitié de la dose, qui est la dose minimale efficace, et obtenir de bons bénéfices en matière de survie et réduire la toxicité. Les patients sont très enthousiasmés par l’aspect de la réduction de la chimiothérapie, car cela diminuerait les effets secondaires négatifs qu’ils ont tous subis.
Il est encourageant et passionnant de constater que cette approche du traitement du cancer, ciblant le processus de synthèse des protéines dont le cancer a besoin pour se développer, produit des résultats prometteurs. Nous espérons que nos études pourraient contribuer à éclairer les futurs essais cliniques et avoir un impact positif sur le traitement des patients TNBC.
Dr Na Zhao, premier auteur
Parmi les autres contributeurs à ce travail figurent Elena B. Kabotyanski, Alexander B. Saltzman, Anna Malovannaya, Xueying Yuan, Lucas C. Reineke, Nadia Lieu, Yang Gao, Diego A Pedroza, Sebastian J Calderon, Alex J Smith, Clark Hamor, Kazem Safari. , Sara Savage, Bing Zhang, Jianling Zhou, Luisa M. Solis, Susan G. Hilsenbeck, Cheng Fan et Charles M. Pérou. Les auteurs sont affiliés à l’une des institutions suivantes : Baylor College of Medicine, Texas A&M Health Science Center-Houston, MD Anderson Cancer Center-Houston de l’Université du Texas et Université de Caroline du Nord-Chapel Hill.
Ce projet a été soutenu par le NIH (CA16303-46, CA125123 et RR024574), le CPRIT (RP220468), les produits thérapeutiques eFFECTOR, un prix Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center (P30CA125123), des prix de soutien aux installations principales du CPRIT (RP170005, RP210227 et RP180672). et Prix du Centre de recherche sur les déficiences intellectuelles développementales (P50HD103555). Ce projet a également été soutenu par CCSG P30CA125123, SPORE P50CA186784 et P50CA058223 et par R01-CA148761.
