Inhibiteur de PARP, le sténoparib inhibe les processus pré- et post-entrée du SARS-CoV-2 in vitro

Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), le nouveau coronavirus, est originaire de Wuhan, en Chine, fin décembre 2019 et s’est rapidement propagé à travers le monde, évoluant vers une pandémie dévastatrice. À ce jour, la pandémie COVID-19 a causé 54,3 millions d’infections et plus de 1,31 million de décès dans le monde.

En l’absence de vaccin, le COVID-19 peut continuer à causer une morbidité et une mortalité importantes

La maladie à coronavirus (COVID-19) affecte les systèmes respiratoires supérieurs et inférieurs et provoque des symptômes pseudo-grippaux chez la plupart des personnes infectées. Bien que de nombreuses personnes infectées par le SRAS-CoV-2 présentent des symptômes bénins, certains patients présentent des symptômes graves entraînant des lésions pulmonaires massives. Les options de traitement pour le COVID-19 sont limitées et les taux de mortalité varient de 0,5% à 5%.

Le Johns Hopkins COVID Resource Center estime plus de 11 millions d’infections et plus de 246 000 décès dus au COVID-19 aux États-Unis au 15 novembre 2020. Bien qu’un vaccin préventif contre le SRAS-CoV-2 puisse éventuellement devenir disponible, à moins qu’un troupeau suffisant l’immunité est atteinte, le COVID-19 pourrait potentiellement entraîner une morbidité et une mortalité importantes au cours des deux prochaines années.

En l’absence de vaccin protecteur, le COVID-19 a été combattu à l’aide d’interventions de santé publique non pharmaceutiques telles que les verrouillages, l’isolement social, la quarantaine et l’utilisation d’équipements de protection individuelle. De toute évidence, un vaccin protecteur contre le SRAS-CoV-2 et des traitements efficaces contre la maladie du COVID-19 sont nécessaires de toute urgence pour lutter contre cette pandémie sans précédent.

Évaluation de l’activité in vitro du sténoparib contre le SRAS-CoV-2

Une équipe de chercheurs de l’Université du Nord de l’Arizona a évalué un nouvel inhibiteur de PARP, le sténoparib, qui est récemment passé au stade II des essais cliniques pour traiter le cancer de l’ovaire. Leur étude, un premier rapport sur l’activité in vitro du sténoparib contre les coronavirus humains tels que le SARS-CoV-2, a été publié sur le serveur de pré-impression bioRxiv*.

Au cours de l’étude, le sténoparib a présenté une suppression dose-dépendante de la multiplication et de la propagation du SRAS-CoV-2 dans les cellules rénales de singe Vero E6 et d’adénocarcinome pulmonaire humain Calu-3. Le sténoparib a également fortement inhibé la multiplication du coronavirus respiratoire humain saisonnier HCoV NL63.

Stenoparib bloque à la fois l’entrée du virus et les processus post-entrée

Les expériences au moment de l’addition montrent que le sténoparib inhibe à la fois l’entrée du virus et les événements post-entrée par rapport au médicament remdesivir, qui inhibe la réplication du virus après l’entrée dans la cellule hôte. De plus, une dose de 10 µM de sténoparib associée à 0,5 µM de remdesivir a supprimé la croissance du coronavirus de 90,7%, ce qui indique un fort effet synergique pour cette combinaison de médicaments. Il est intéressant de noter qu’une dose de 10 µM de sténoparib est bien inférieure à sa concentration semi-efficace de 25,5 µM (CE50).

«Dans l’ensemble, nos observations impliquent de multiples mécanismes pour le sténoparib, y compris une entrave à l’entrée virale et à la croissance intracellulaire via des modifications de plusieurs protéines virales et hôtes.

Sur la base de ces résultats, les auteurs ont conclu que le sténoparib peut potentiellement être une arme précieuse dans la lutte contre la pandémie COVID-19, soit en tant que solution autonome, soit en association avec des médicaments comme le remdesivir.

Le sténoparib inhibe la formation de plaques dans les cellules Calu-3. Les dosages de plaque ont été réalisés en utilisant des cellules Calu-3 infectées par le SRAS-CoV-2 et traitées avec des concentrations variables de sténoparib. Les plaques sont identifiées comme des régions vides ou «zones mortes» dans la monocouche cellulaire et sont exprimées en unités de formation de plaques (PFU) par puits. Les plaques ont été comptées manuellement et moyennées parmi les répliques expérimentales. Ce score est normalisé en pourcentage de cellules non traitées mais infectées. Dans cette image représentative de l’expérience SARS-CoV-2 / Calu-3, les plaques sont des cicatrices sombres sur la monocouche cellulaire. Les contrôles étaient 1) des cellules non infectées (Cell Ctl), 2) des cellules non traitées mais infectées (0 uM), et 3) un contrôle de mésylate de camostat et d’inhibiteur de E64d (C / E) (Inhibitor Ctl). Le traitement par sténoparib à 10 μM et 30 μM a conduit à une réduction marquée de l’efficacité de pose, alors que 60 μM a entraîné une inhibition presque complète.

Le large spectre d’action du sténoparib peut offrir un avantage thérapeutique par rapport aux options actuelles

À la lumière de la menace sans précédent pour la santé publique et les économies mondiales, il est clair qu’il y a un besoin urgent de nouvelles thérapies dans la lutte contre le COVID-19. La réutilisation de médicaments existants qui sont approuvés pour usage humain ou à des stades avancés des essais cliniques peut contribuer de manière significative à progresser vers cet objectif.

Les chercheurs pensent que le sténoparib, l’inhibiteur de PARP qui fait actuellement l’objet d’essais cliniques de stade II pour le traitement du cancer de l’ovaire, pourrait être un tel médicament, car l’innocuité et la posologie du sténoparib chez l’homme ont déjà été établies. Les résultats de cette étude indiquent que le sténoparib a une puissante activité antivirale in vitro contre le virus SARS-CoV-2 et d’autres coronavirus. Cette activité antivirale semble être basée sur de multiples modes d’action, qui inhibent à la fois les événements de réplication virale avant et après l’entrée.

Les auteurs affirment que ce large spectre d’action du sténoparib peut offrir un avantage thérapeutique par rapport à d’autres options actuellement disponibles qui ont un mode d’action plus étroit. De plus, leurs résultats suggèrent clairement qu’une combinaison de sténoparib et de remdesivir peut être une solution thérapeutique puissante contre l’infection à coronavirus.

« Compte tenu de leurs mécanismes distincts et de leur puissance élevée, une combinaison de remdesivir et de sténoparib est susceptible de produire un effet synergique sur d’autres coronavirus de la famille du SRAS, y compris le SRAS-CoV-2. »

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.