La pandémie de COVID-19 est maintenant entrée dans son huitième mois, mais l'infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) continue de se propager dans de nombreuses régions du monde. Les chercheurs sont toujours à la recherche d'interventions pharmaceutiques efficaces. Une étude récente publiée dans le serveur de pré-impression medRxiv * en septembre 2020 montre que les familles de médicaments déjà approuvées appelées P13K / mTOR et les inhibiteurs de la topoisomérase peuvent être utiles pour réduire la sensibilité individuelle au virus.
Le virus du SRAS-CoV-2 se lie aux récepteurs ACE2 sur une cellule humaine, stade initial de l'infection au COVID-19. Crédit d'illustration: Kateryna Kon / Shutterstock
Sommaire
Le rôle d'ACE2
Le SARS-CoV-2 est un virus à ARN simple brin qui utilise des glycoprotéines de pointe pour se fixer à la cellule hôte et réaliser l'entrée dans la cellule hôte. Cet engagement se fait via le récepteur de la cellule hôte, l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), qui est abondamment exprimée sur les cellules épithéliales des voies aériennes. Une fois que le virus se fixe au récepteur, la protéine de pointe est clivée par la protéase transmembranaire sérine 2 (TMPRSS2). Cela conduit à l'internalisation du virus, où il est alors capable de fusionner avec la membrane cellulaire et d'entrer dans le cytosol.
Le gène ACE2 est donc la cible principale de la prévention de l'infection par le SRAS-CoV-2. Des recherches antérieures montrent que son expression sur un ensemble de lignées cellulaires est liée à la sensibilité in vitro de la cellule donnée au virus. De plus, étant donné que les enzymes dans cette fixation et cette entrée virales ne sont pas connues pour fournir une fonction vitale dans l'hôte humain, il devrait être facile de les cibler sans effets cytotoxiques sur l'hôte.
Test de médicaments pour une expression ACE2 réduite
Les chercheurs ont utilisé une bibliothèque de médicaments, à savoir le programme Library of Integrated Network-Based Cellular Signatures (LINCS), une ressource ouverte contenant les profils d'expression des cellules exposées à plusieurs agents qui perturbent l'activité cellulaire normale. Ils ont évalué les modèles d'expression génique trouvés en association avec différentes expositions aux médicaments dans le LINCS pour plus de 1 800 médicaments pour lesquels les interactions cellulaires étaient disponibles à des doses variables, de 0,01 uM à 10 uM, sur sept lignées cellulaires.
Ils ont pu identifier deux grandes classes de médicaments, qui présentaient la réduction la plus élevée de l'expression de l'ACE2, à savoir les inhibiteurs de la topoisomérase et les inhibiteurs de la voie PI3K / mTOR. Le premier s'est avéré associé à la baisse la plus significative de l'expression de l'ECA2, et souvent elle était proportionnelle à la dose, comme c'était également le cas avec les inhibiteurs de PI3K / mTOR. Le premier comprend des médicaments comme la camptothécine, le SN-38 et le Genz-644282, tandis que le second, y compris le PF-04691502, le GDC-0980 (RG7422) et le Taselisib, a également montré une expression réduite de l'ACE2, en corrélation directe avec la dose. Deux inhibiteurs de l'AKT, qui sont également impliqués dans la voie PI3K / mTOR, Afuresertib et MK-2206, provoquent également une expression plus faible d'ACE2.
Ils ont également cherché à savoir si les patients cancéreux traités avec des médicaments qui réduisaient l'expression de l'ACE2 avaient moins de chances d'être testés positifs pour le virus que les patients cancéreux sous d'autres médicaments. Dans cette revue clinique rétrospective, ils ont constaté que parmi 535 patients sous ces médicaments inhibiteurs de l'ECA2, les probabilités d'être testées positives pour le virus étaient 35% inférieures à celles d'autres médicaments antinéoplasiques.
Réductions de l'expression de l'ACE2 associées à l'exposition à divers inhibiteurs de la topoisomérase. Gènes apparentés (ADAM17, TMPRSS11D, TMPRSS2) inclus pour comparaison. Axe Y (gauche) = scores Z modérés résumant l'expression différentielle sur plusieurs réplicats par lignée cellulaire calculés par le projet LINCS. Axe Y (à droite) = nom du médicament.
Autres facteurs qui réduisent l'expression ACE2
D'autres covariables associées à des probabilités plus élevées de test COVID-19 positif incluaient l'appartenance à une race non blanche, à deux fois la cote; avoir un cancer du sang, à près de trois fois la cote; et la maladie métastatique, à plus de 1,5 fois la cote. Cela a montré que plusieurs agents cytotoxiques sont capables de réduire l'expression d'ACE2, et donc potentiellement de prévenir ou de traiter l'infection. L'effet réel de la prise de ces médicaments sur l'évolution de l'infection chez ces patients est inconnu car dans tous les cas, ils ont été retenus une fois que le patient a été testé positif pour le SRAS-CoV-2.
Implications
Les résultats concordent avec des études antérieures qui ont proposé l'utilisation de ces médicaments pour le traitement du COVID-19, comme une combinaison d'irinotécan et d'étoposide pour les patients gravement malades atteints de cette maladie. Ceci était basé sur la capacité enregistrée de ces médicaments à réguler l'immunité et la suppression virale. De plus, il a été montré que certaines topoisomérases sont essentielles à la réplication du virus.
L'étude est basée sur la réduction modélisée par ordinateur de l'ACE2 par ces médicaments, et non sur des résultats expérimentaux. Deuxièmement, une validation clinique est requise pour le concept selon lequel l'expression d'ACE2 est une cible thérapeutique. Troisièmement, les données cliniques sont trop rares pour permettre d'estimer l'impact de cette thérapie en termes réels. Malgré ces limites, l'étude indique que ces médicaments méritent une étude plus approfondie en tant que préventifs potentiels contre le COVID-19.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
Déclaration d'intérêts concurrents
L'auteur principal James Robert White est le fondateur et propriétaire de Resphera Biosciences, LLC. JJ détient un brevet sous licence de MDSeq, Inc. GA a reçu des honoraires pour des rôles consultatifs de Hoffman La-Roche, Bayer et Servier et des honoraires pour des allocutions de Hoffman La-Roche, Bristol Myers Squibb, Bayer et Servier. GA a reçu des bourses de voyage de Hoffman La-Roche, Bayer, Servier, Amgen et Merck et des fonds de recherche ont été attribués à GA par Bayer. GA est un conseiller non rémunéré pour Menarini et Treos Bio, Inc. LAD est membre du conseil d'administration de Personal Genome Diagnostics (PGDx) et de Jounce Therapeutics. LAD est un consultant rémunéré de PGDx, 4Paws et Neophore. LAD est un consultant non rémunéré pour Merck, mais a reçu un soutien de recherche pour les essais cliniques de Merck. LAD est un inventeur de plusieurs brevets sous licence liés à la technologie pour les analyses de l'ADN des tumeurs circulantes et le déficit de réparation des mésappariements pour le diagnostic et la thérapie de l'Université Johns Hopkins. Certaines de ces licences et relations sont associées à des paiements d'actions ou de redevances directement à Johns Hopkins et LAD. LAD détient également des participations dans PGDx, Jounce Therapeutics, Thrive Early Detection et Neophore, et son épouse détient des participations dans Amgen. Les termes de ces arrangements pour LAD sont gérés par Johns Hopkins et Memorial Sloan Kettering conformément à leurs politiques en matière de conflits d'intérêts.
