La maladie COVID-19 est principalement caractérisée par de la fièvre, de la toux et des symptômes respiratoires. Cependant, il est également connu aujourd'hui pour affecter de nombreux autres organes, en particulier l'intestin. En fait, jusqu'à 60% des patients hospitalisés présentent des symptômes intestinaux. Une nouvelle étude réalisée par des chercheurs de l'École de médecine Icahn du Mont Sinaï et publiée sur le serveur de pré-impression medRxiv* en septembre 2020 montre que l'infection intestinale par ce virus produit principalement une immunité muqueuse mais aussi une réponse inflammatoire limitée.
Des études antérieures ont décrit la présence de marqueurs inflammatoires intestinaux chez des patients atteints de COVID-19 souffrant de diarrhée, tels que la calprotectine dans les selles, une protéine neutrophile qui est mesurée comme marqueur de la maladie inflammatoire de l'intestin. Les patients COVID-19 montrent également des changements marqués dans le microbiome fécal, suggérant que l'infection perturbe l'immunité de la muqueuse intestinale.
Le récepteur de la cellule hôte pour le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), est abondant sur l'épithélium de l'intestin grêle, l'excrétion d'ARN viral se produisant pendant de longues périodes dans les selles . Les organoïdes intestinaux humains se sont également révélés infectés par le virus. Cela suggère la possibilité d'une réplication virale dans l'intestin et d'une transmission par les selles.
Le virus SARS-CoV-2 se lie aux récepteurs ACE2 d'une cellule humaine. Crédit d'illustration: Kateryna Kon / Shutterstock
Un COVID-19 sévère est associé à un déséquilibre significatif de l'immunité systémique et les taux sanguins de cytokines immunitaires comme l'interleukine (IL) -6, l'IL-8, l'IL-10 et le facteur de nécrose tumorale (TNFα) augmentent avec l'augmentation de la gravité de la maladie et aggravation des résultats. L'étude actuelle se concentre sur la compréhension de la manière dont le virus affecte l'intestin et ses réponses immunitaires locales ainsi que le microbiome fécal.
L'étude utilise les données de patients hospitalisés dans un seul hôpital de New York au plus fort de la pandémie. Des échantillons de selles ont été prélevés dans les phases aiguë et convalescente de l'infection, à une médiane de 16 jours et 25 jours, respectivement, à partir de l'apparition des symptômes. L'âge médian des patients était de 56 ans, et alors que la moitié des patients étaient définis comme obèses, 70% avaient une pression artérielle élevée. Environ la moitié étaient des hommes.
Une maladie modérée et sévère à la présentation est survenue chez la moitié et le tiers des patients, respectivement. Alors que ceux qui étaient légèrement malades au moment de la présentation continuaient de l'être, la moitié de ceux de la catégorie modérée ont évolué vers une maladie grave. Environ 16% et 30% des patients sont décédés et ont été admis à l'unité de soins intensifs (USI) pendant leur séjour. Au total, 14 patients, soit 32% du total, ont nécessité des soins en USI et / ou sont décédés, ce qui est considéré comme le mauvais résultat composite.
Les chercheurs ont donné la préférence à ceux qui présentaient des symptômes intestinaux, et donc ces patients représentaient environ 70% de la cohorte, principalement de la diarrhée dans environ 60%, des nausées dans un tiers et des vomissements dans un sixième. L'âge médian des patients présentant des symptômes gastro-intestinaux était plus jeune que celui des patients non atteints, à 53 ans contre 63 ans. Les autres données ethniques, de comorbidité et de gravité / mortalité étaient similaires dans les deux groupes. Cependant, plus de patients sans symptômes intestinaux ont nécessité une admission en USI, à 54%, contre 19% chez ceux avec une telle présentation.
Les marqueurs inflammatoires tels que l'IL-6 et l'IL-8 sériques étaient plus faibles chez les personnes présentant des symptômes gastro-intestinaux (GI), bien que cela ne soit pas statistiquement significatif. D'autres paramètres relatifs à la numération des globules blancs, à la numération des lymphocytes et aux marqueurs comme la CRP, la LDH, le D-dimère et la ferritine, ainsi que les enzymes hépatiques, étaient similaires dans les deux groupes.
Alors que la maladie approchait de son apogée, les taux sériques d'IL-6, d'IL-8 et de TNF-α ont augmenté, tout comme la CRP, la LDH, le D-dimère et la ferritine, mais pas les enzymes hépatiques.
Sommaire
L'ARN viral dans les selles augmente avec la diarrhée et les maladies mortelles
Les chercheurs ont réalisé une PCR quantitative (qPCR) sur le génome du SRAS-CoV-2, en utilisant le seuil de cycle Ct inférieur à 40 comme résultat positif. Ils ont constaté que la PCR fécale pour la détection de l'ARN viral était positive pour 41% des patients. Des charges plus élevées étaient associées à la présentation diarrhéique.
Ils ont également observé que la détection de l'ARN était plus probable dans les 28 jours suivant l'apparition des symptômes, mais au cours de cette période, il n'y avait pas de différence de taux de détection en fonction du moment. Aucun patient avec un résultat de PCR nasopharyngé négatif n'avait d'ARN viral détectable dans les selles, bien que la période médiane entre la PCR nasale négative et le prélèvement d'échantillons de selles ait été de 11 jours.
Une charge virale fécale élevée marque la mort par infection
Les chercheurs ont également constaté que les non-survivants avaient des charges virales beaucoup plus élevées dans les selles que les survivants, mais la valeur de Ct fécale n'était pas proportionnelle à la gravité de la maladie. De plus, parmi les très rares patients atteints d'une maladie bénigne qui ont été recrutés pour cette étude, la moitié avaient de l'ARN viral détectable dans leurs selles.
Le séquençage du génome a montré que chaque isolat appartenait au clade 20C, qui circulait le plus librement à New York à cette époque. Aucune mutation spécifique liée à une infection GI n'a été observée.
Cytokines inflammatoires dans les selles de patients atteints de COVID-19
Les chercheurs ont observé que les cytokines fécales étaient élevées chez les patients COVID-19, comme dans d'autres infections intestinales et affections inflammatoires, mais ne s'associaient pas à une infection gastro-intestinale ou à la diarrhée. Cela comprenait des taux plus élevés d'IL-8, d'IL-1b et de TNFα chez certains patients mais pas tous.
Une fois triés par gravité de la maladie, ils ont constaté que seule l'IL-23 était significativement augmentée chez les patients atteints de COVID-19 gravement malades. Des concentrations plus élevées de cytokines dans le sérum ne se reflétaient pas dans les concentrations dans les selles; cependant, la valeur de cette observation est limitée puisque les spécimens n'ont pas été collectés les mêmes jours.
Le niveau de calprotectine dans les selles n'était pas lié à la gravité du COVID-19 ou à la charge virale des selles.
Modifications du microbiome intestinal sans rapport avec le COVID-19
Les chercheurs ont également constaté qu'il n'y avait pas de changements spécifiques dans le microbiome intestinal chez les patients COVID-19. Cependant, une antibiothérapie récente a été associée à des changements dans la composition et à une réduction de la diversité des bactéries intestinales.
IgA anti-SRAS-Cov-2 spécifiques à l'intestin chez les patients atteints de COVID-19
On pense que l'immunité de l'hôte contre le SRAS-CoV-2 dépend fortement des anticorps neutralisants contre la protéine de pointe virale, en particulier le domaine de liaison au récepteur (RBD). L'immunité muqueuse est principalement médiée par les anticorps IgA, qui sont responsables d'une immunité durable contre les virus intestinaux.
Des IgA anti-SRAS-CoV-2 ont été trouvées dans le sang, le liquide de lavage bronchoalvéolaire et les lavages nasaux, ainsi que dans le lait maternel de donneuses en convalescence. Les chercheurs ont donc recherché des anticorps IgA anti-RBD dans des échantillons fécaux. Ils ont constaté que cela était corrélé avec les IgA spécifiques de la RBD dans le sérum, mais à un niveau inférieur.
Les niveaux d'IgA totales et spécifiques à la RBD dans les selles du groupe étaient globalement similaires à ceux des témoins sains. Il y avait 5 patients, tous atteints de COVID-19 sévère, qui avaient des niveaux substantiels d'IgA spécifiques. Pourtant, tous étaient obèses, avec un IMC médian de ~ 41 contre 29 pour les autres patients sans IgA spécifique détectable.
Implications
Les chercheurs suggèrent que sur la base de ces données, la diarrhée chez certains patients atteints de COVID-19 n'est pas le résultat d'une inflammation. Cependant, la présence de symptômes gastro-intestinaux indique généralement une évolution plus douce de la maladie, mais dans les cas graves, la dérégulation immunitaire entraîne une réplication virale massive dans plusieurs organes.
L'élévation de l'IL-8 fécale, associée à une IL-10 plus faible chez les patients COVID-19, et à une IL-23 plus élevée chez les patients gravement malades, démontre une réponse immunitaire intestinale à cette infection virale. Cependant, le fait que la charge virale dans les selles ne reflète pas la gravité de la maladie et l'absence d'implication d'autres cytokines et de la calprotectine montre que celle-ci est limitée.
Ceci est étayé par l'absence de changements dans la structure ou la diversité du microbiome intestinal, à l'exception de ceux qui pourraient être attribués à l'utilisation d'antibiotiques.
Enfin, la présence d'IgA spécifiques à la RBD dans les selles a été détectée pour la première fois chez des patients COVID-19. Cependant, on ne sait pas s'il s'agit d'une réponse muqueuse protectrice localisée ou d'une partie de la réponse systémique à l'infection. Ils ont découvert que la détection fécale d'IgA spécifiques est difficile en raison du bruit de fond élevé, ce qui démontre la nécessité de méthodes plus sensibles pour capter de faibles titres.
L'étude conclut: «Nos données suggèrent que l'intestin peut être un organe immunologiquement actif pendant l'infection par le SRAS-CoV-2, comme en témoigne l'IgA spécifique du virus, mais il existe peu de preuves d'une inflammation intestinale manifeste, même chez les patients souffrant de diarrhée ou autre. Symptômes gastro-intestinaux. »
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
