L'adénosine désaminase 2 (ADA2) a été identifiée comme un régulateur de l'activation du récepteur Toll-like 9 (TLR9) en réponse aux acides nucléiques, selon une étude récente. ADA2, précédemment connu pour son rôle dans la catalyse de la désamination de l'adénosine en inosine, se révèle fonctionner comme une protéine de liaison à l'ADN intracellulaire qui contrôle l'activation de TLR9 dans les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC). Cette découverte donne un aperçu des différences fonctionnelles entre trois classes d'oligodésoxynucléotides (ODN) CpG et suggère des stratégies thérapeutiques potentielles pour moduler les réponses immunitaires aux infections et au cancer.
ADA2, une protéine sécrétée avec une activité catalytique inférieure à celle d'ADA1, est fortement exprimée dans les monocytes, les myéloïdes et les pDC, et ses concentrations augmentent dans les fluides biologiques lors de l'activation des cellules immunitaires. Le déficit en ADA2 (DADA2) est associé à une inflammation systémique, une vascularite, un accident vasculaire cérébral précoce, une cytopénie et un déficit immunitaire, caractérisés par une augmentation des taux de TNF-α et d'interféron de type 1 dans le plasma des patients. L'étude suggère que l'ADA2 extracellulaire régule la polarisation des cellules myéloïdes, la sécrétion de TNF-α, l'activation des neutrophiles et la sécrétion d'IFN-β par les cellules épithéliales. Le rôle intracellulaire d'ADA2 dans l'activation de TLR9 a été étudié, car TLR9 est un récepteur clé activé par l'ADNdb en réponse aux infections et aux maladies auto-immunes. L'étude a révélé que ADA2 est en compétition avec TLR9 pour se lier à l'ADNsb, modulant ainsi la réponse immunitaire.
La recherche a utilisé diverses méthodes, notamment l'isolement et la culture cellulaires, l'inactivation de l'expression d'ADA2 avec le siRNA, l'immunocoloration et la microscopie confocale, pour démontrer que ADA2 se lie à l'ADNdb et à l'ADNsb, et que cette liaison est indépendante de l'activité catalytique d'ADA2. L'étude a également montré qu'ADA2 se lie aux ODN dans les lysosomes des macrophages, suggérant un rôle intracellulaire dans la régulation de l'activation de TLR9. Les analyses fonctionnelles ont révélé que l'inactivation de l'expression de ADA2 ou le blocage de la liaison de ADA2 aux ODN activent TLR9, favorisant la sécrétion d'IFN-α par les pDC.
Les résultats ont des implications significatives pour la compréhension du rôle de l’ADA2 dans le fonctionnement des cellules immunitaires et le développement de thérapies ciblées. En rivalisant avec TLR9 pour la liaison aux ODN CpG, ADA2 régule la sécrétion d'IFN-α et de cytokines pro-inflammatoires, influençant ainsi les réponses aux infections virales et au cancer. L'étude propose que la régulation par ADA2 de l'activation de TLR9 dans les pDC pourrait expliquer les différences fonctionnelles entre les trois classes d'ODN CpG et suggère que l'activation synergique de TLR9 avec l'ARN et les ODN CpG, ainsi que le blocage d'ADA2, pourraient offrir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour induire l'IFN- Sécrétion α et modulation des réponses immunitaires. Ces recherches mettent en lumière les interactions complexes entre les capteurs d’acides nucléiques et les enzymes des cellules immunitaires et ouvrent la voie à des thérapies immunitaires plus précises.
