Des scientifiques du Département des infections et de l'immunité de l'Institut luxembourgeois de la santé (LIH) ont révélé un nouveau mécanisme grâce auquel le système immunitaire peut contrôler l'auto-immunité et le cancer.
Les chercheurs se sont particulièrement intéressés aux lymphocytes T régulateurs – un type spécifique de globules blancs qui agissent en général comme un frein au système immunitaire.
L'équipe de recherche LIH dirigée par le professeur Dirk Brenner, boursier FNR ATTRACT et chef de l'immunologie expérimentale et moléculaire, a révélé un mécanisme qui contrôle la fonction des lymphocytes T régulateurs et détermine l'équilibre entre l'auto-immunité et l'activité anti-cancéreuse.
Dans un modèle préclinique, les scientifiques ont en outre montré que l'élucidation du mécanisme métabolique d'une maladie peut conduire à une réduction de la maladie par un régime rationnel conçu spécifiquement pour traiter ces altérations métaboliques. Cela définit une nouvelle direction pour le traitement futur des maladies métaboliques.
Ces résultats, qui ont été publiés aujourd'hui dans la principale revue internationale Métabolisme cellulaire, ont des implications importantes pour le développement d'options de traitement personnalisées pour les maladies auto-immunes et le cancer.
Notre système immunitaire est nécessaire au bon fonctionnement de notre corps et nous protège de toutes sortes d'infections. À cet égard, les cellules T et plus particulièrement les cellules T régulatrices sont particulièrement importantes. Bien que ceux-ci ne représentent qu'une petite fraction de toutes les cellules T, ils sont cruciaux pour contrôler notre système immunitaire.
Si les lymphocytes T régulateurs ne sont pas fonctionnels, le système immunitaire devient incontrôlable et se retourne contre son propre corps. Cela peut entraîner des maladies auto-immunes nuisibles comme la sclérose en plaques, le diabète de type I ou l'arthrite. Cependant, un système immunitaire hautement réactif peut tuer les cellules cancéreuses très efficacement. Cela a conduit au développement d '«inhibiteurs de point de contrôle», des médicaments spécifiques qui déclenchent une attaque du système immunitaire contre les cellules cancéreuses et qui ont remporté le prix Nobel de médecine en 2018 ».
Dirk Brenner, professeur, boursier NR ATTRACT et chef de l'immunologie expérimentale et moléculaire, Institut luxembourgeois de la santé
Les scientifiques luxembourgeois ont pris cet angle et ont révélé un nouveau mécanisme par lequel cet équilibre entre une réaction immunitaire extrême ou modérée peut être contrôlé en modifiant le métabolisme régulateur des lymphocytes T.
Initialement, les chercheurs se sont concentrés sur la façon dont les cellules T régulatrices gèrent le stress. Le stress cellulaire peut provenir des cellules elles-mêmes, par exemple lorsqu'elles sont activées et se divisent, mais aussi de leur environnement, en particulier des cellules tumorales voisines. Les radicaux libres appelés espèces réactives de l'oxygène (ROS) sont les médiateurs moléculaires du stress cellulaire.
Ceux-ci sont nocifs pour les cellules et doivent donc être inactivés. « Les radicaux libres d'oxygène sont » neutralisés « par des antioxydants et le principal antioxydant des lymphocytes T est une molécule connue sous le nom de glutathion. Nous avons été surpris lorsque nous avons réalisé que les lymphocytes T régulateurs avaient environ trois fois plus de glutathion que les autres lymphocytes T. fonction importante « , explique Henry Kurniawan, premier auteur de l'étude et doctorant dans le groupe du professeur Brenner.
Grâce à une approche génétique sophistiquée, les scientifiques ont retiré un gène nommé «glutamate cysteine ligase» (Gclc) uniquement dans une petite population de lymphocytes T régulateurs chez la souris. Le gène Gclc est déterminant pour la production de glutathion.
L'équipe du professeur Brenner a découvert que les radicaux libres s'accumulaient dans ces cellules T régulatrices génétiquement modifiées et que ces cellules perdaient leur capacité à agir comme un frein sur le système immunitaire. Étonnamment, cela a conduit à une activation immunitaire massive et à une maladie auto-immune fatale.
L'équipe a également constaté que l'absence de glutathion dans les lymphocytes T régulateurs augmentait massivement le métabolisme de la sérine. La sérine est l'un des 22 acides aminés différents qui constituent les éléments constitutifs des protéines, qui sont à leur tour importants pour la structure et la fonction des cellules.
Aucun groupe de recherche précédent n'avait étudié le lien entre le glutathion, les radicaux libres, la sérine et la fonction des lymphocytes T régulateurs auparavant. L'équipe du professeur Brenner a caractérisé l'altération métabolique qui a conduit à la maladie auto-immune observée chez leurs souris mutantes.
Sur la base de leurs résultats, ils ont conçu un plan nutritionnel spécifique dans le but de corriger ces changements métaboliques causant des maladies. Ce plan alimentaire manquait à la fois de sérine d'acides aminés et de glycine étroitement apparentée.
Fait intéressant, ce régime de précision conçu a supprimé l'auto-immunité sévère et aucune maladie ne s'est développée. « Surtout, notre étude montre que l'absence de seulement 2 des 22 acides aminés peut guérir une maladie auto-immune complexe.
Par conséquent, l'élucidation de la base métabolique et moléculaire exacte d'une maladie offre la possibilité de corriger ces anomalies métaboliques grâce à un régime alimentaire spécialement adapté au mécanisme de la maladie délimitée. Notre étude pourrait être un premier pas dans la direction du traitement personnalisé des maladies métaboliques et de l'auto-immunité », explique le professeur Brenner.
« La relation entre le glutathion, les radicaux libres et la sérine peut être utilisée comme un » interrupteur « pour moduler l'activation des cellules immunitaires. Une activité cellulaire immunitaire plus élevée est bénéfique pour les patients atteints de cancer. Nous avons été intrigués par l'idée d'utiliser nos résultats également pour stimuler les anti- réponses tumorales « , ajoute-t-il.
En effet, l'équipe a en outre montré que des niveaux de glutathion inférieurs dans les cellules T régulatrices et l'augmentation résultante de l'activation des cellules immunitaires conduisaient à un rejet tumoral important, ce qui pourrait ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques pour le traitement du cancer.
« Ces résultats étonnants montrent l'énorme potentiel de modification du métabolisme pour prévenir l'auto-immunité et cibler le cancer. Cela pourrait ouvrir la voie au développement d'une nouvelle génération d'immunothérapies », explique le professeur Markus Ollert, directeur du département des infections et de l'immunité du LIH.
« La publication de ces résultats dans une revue internationale aussi compétitive et prestigieuse est une réalisation capitale non seulement pour notre département et notre institut, mais pour toute la communauté luxembourgeoise de la recherche biomédicale », conclut-il.
Dans les projets futurs, les chercheurs utiliseront leurs résultats pour élaborer de nouvelles approches d'intervention thérapeutique. À cet égard, les scientifiques ont déjà prouvé que leur mécanisme de contrôle des maladies délimité est également pertinent dans les cellules T régulatrices humaines.
En raison de son importance, la publication a été sélectionnée par Métabolisme cellulaire qui sera présenté comme la couverture du numéro de mai de la revue.
Équipes de recherche impliquées
Le professeur Dirk Brenner est directeur adjoint de la recherche et de la stratégie au département des infections et immunités du LIH. Il est professeur d'immunologie et de génétique au Luxembourg Center for Systems Biomedicine (LCSB) de l'Université du Luxembourg et professeur d'allergologie à l'Université du sud du Danemark.
Il a reçu une prestigieuse bourse ATTRACT Consolidator du Fonds national de recherche luxembourgeois (FNR) en 2015 pour créer le groupe de recherche en immunologie expérimentale et moléculaire au LIH.
Le programme FNR-ATTRACT soutient les institutions nationales de recherche en élargissant leurs compétences dans des domaines de recherche stratégiques en attirant de jeunes chercheurs exceptionnels à fort potentiel au Luxembourg.
La source:
Institut luxembourgeois de la santé
Référence de la revue:
Kurniawan, K.C., et al. (2020) Le glutathion restreint le métabolisme de la sérine pour préserver la fonction régulatrice des lymphocytes T. Métabolisme cellulaire. doi.org/10.1016/j.cmet.2020.03.004.
