La désactivation temporaire d'un complexe protéique qui organise l'ADN en boucles à l'intérieur du noyau de la cellule a considérablement perturbé la structure tridimensionnelle du génome, mais étonnamment, la plupart des gènes ont continué à fonctionner comme d'habitude, ont découvert les chercheurs de Weill Cornell Medicine. Cependant, ils ont également découvert un petit groupe de gènes affectés qui jouent un rôle essentiel en guidant les cellules pour qu’elles deviennent des types spécifiques, par exemple des cellules cardiaques, cérébrales ou hépatiques.
L'étude, publiée le 13 avril dans Nature Genetics, aide à résoudre un paradoxe de longue date en biologie concernant l'architecture du génome et la fonction cellulaire, ce qui pourrait fournir des informations sur certains troubles du développement et certains cancers.
Le complexe protéique, appelé cohésine, joue un rôle clé dans la formation de la structure tridimensionnelle de l'ADN à l'intérieur du noyau. Cette organisation aide non seulement l'ADN à s'insérer dans le noyau, mais met également en contact des éléments régulateurs distants avec les gènes qu'ils contrôlent, influençant ainsi les gènes qui sont activés ou désactivés pour maintenir l'identité et la fonction cellulaire.
Curieusement, des recherches antérieures suggéraient que la suppression de la cohésine – et des boucles qu’elle forme – avait peu d’effet sur l’activité globale des gènes. Dans le même temps, des mutations de la cohésine sont fréquemment observées dans les cancers et dans les troubles, appelés cohésinopathies, qui affectent le développement physique et cognitif.
Les chercheurs ont revisité l'interaction entre la cohésine et l'activité des gènes en utilisant des cellules souches dans un système expérimental unique. « Nous voulions tester ce paradoxe dans les conditions les plus difficiles : juste après la division cellulaire, lorsque l'ensemble de l'architecture du génome et du programme d'expression génique doivent être reconstruits à partir de zéro. »
M. Effie Apostolou, auteur principal, professeur agrégé de biologie moléculaire en médecine et membre du Sandra et Edward Meyer Cancer Center à Weill Cornell Medicine
L'étude a été dirigée par l'étudiant diplômé UkJin Lee du laboratoire Apostolou, qui a réalisé les expériences et l'analyse informatique.
La division des cellules souches prend des décisions cruciales
Pour mieux comprendre le fonctionnement de la cohésine, le groupe du Dr Apostolou a étudié les cellules souches embryonnaires de souris, qui peuvent se développer en de nombreux types de cellules différents dans le corps. Lorsque les cellules souches se divisent, les deux cellules filles qui en résultent doivent décider si elles veulent rester des cellules souches ou activer de nouveaux programmes pour se spécialiser. Cette sélection développementale est effectuée immédiatement après la division cellulaire, et les scientifiques peuvent guider cette décision en laboratoire.
Lorsque les chercheurs ont alors éliminé la cohésine, ils ont confirmé qu’elle est essentielle au maintien du repliement de l’ADN. Sans cohésine, la structure génomique globale était gravement perturbée, la plupart des boucles d'ADN ne parvenant pas à se reformer, comme le montrent les techniques qui cartographient différentes interactions d'ADN en trois dimensions.
« Mais ensuite est arrivée la grande surprise », a déclaré le Dr Apostolou. « La plupart des gènes n'ont pas été affectés. » Même sans organisation normale de l’ADN, les cellules étaient capables de restaurer leur activité génétique régulière, en particulier celles qui restaient des cellules souches.
« Cela indique une mémoire moléculaire résiliente qui persiste tout au long de la division cellulaire et permet la réactivation du programme de cellules souches en l'absence de cette protéine architecturale essentielle », a déclaré le premier auteur Lee. Les chercheurs soupçonnent que des facteurs supplémentaires entrent en jeu, formant une mémoire moléculaire complexe qui garantit que les bons gènes sont activés au bon moment.
Un ensemble restreint mais crucial de gènes vulnérables
Cependant, l’histoire ne s’arrête pas là. Lorsque les chercheurs ont « poussé » les cellules souches à se différencier en types spécialisés après la division cellulaire, ils ont découvert qu’un petit groupe de gènes ne parvenait pas à s’activer correctement sans cohésine.
« Les gènes vulnérables ont tendance à être importants sur le plan du développement, comme ceux codant pour les facteurs de transcription qui dirigent l'identité cellulaire », a déclaré le Dr Apostolou. Ces gènes sont souvent séquestrés dans des zones isolées du génome et s’appuient sur la cohésine pour les mettre en contact avec des éléments d’ADN distants qui renforcent leur activité.
L’inhibition de ces interactions peut faire dérailler le développement normal, empêchant les gènes de s’activer quand ils le devraient ou activant des gènes incorrects. « Par conséquent, la vulnérabilité unique de ces gènes à la perte de cohésine pourrait avoir des effets à long terme sur le bon développement et la différenciation », a déclaré le Dr Apostolou.
À l’avenir, la Dre Apostolou et son laboratoire continueront d’étudier ce qui rend certains gènes dépendants de la cohésine, alors que d’autres peuvent fonctionner normalement sans elle. Ils étudieront également les gènes vulnérables à la perte de cohésine et évalueront comment même de légères perturbations de leur activité peuvent entraîner des effets profonds, notamment le cancer ou des troubles du développement.
« La clé est d'identifier ces gènes et de comprendre pourquoi ils sont affectés et dans quelles conditions », a déclaré le Dr Apostolou.
