L'Université technologique de Nanyang à Singapour (NTU Singapour) travaille avec l'Université des sciences et technologies du Sud de Chine (SUSTech) et la société suédoise de biotechnologie Lipigon Pharmaceuticals AB pour développer un nouveau traitement par inhalation visant à aider les patients à se rétablir plus rapidement d'infections pulmonaires graves.
Le traitement est conçu pour réduire l’inflammation excessive des poumons, qui peut persister même après que les virus ou les bactéries ont été éliminés du corps.
Des infections telles que la grippe saisonnière, le Covid-19, le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS), la grippe aviaire et la pneumonie incitent le système immunitaire de l'organisme à combattre les agents pathogènes envahisseurs. Mais chez certains patients, cette réponse immunitaire devient trop forte.
Lorsque cela se produit, les poumons deviennent enflammés et du liquide peut s'échapper des petits vaisseaux sanguins vers les sacs aériens, les inondant. Cela rend la respiration extrêmement difficile et réduit la quantité d’oxygène qui atteint le sang. Les dommages peuvent également persister pendant des jours, voire des semaines, après la disparition de l’infection, rendant le patient essoufflé.
Dans les cas graves, les patients développent un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une maladie potentiellement mortelle marquée par une inflammation pulmonaire généralisée et une accumulation de liquide.
Pour résoudre ce problème, la nouvelle thérapie cible une protéine appelée protéine 4 de type angiopoïétine (ANGPTL4), qui augmente lors d’un stress inflammatoire dans les poumons. Des niveaux élevés d'ANGPTL4 sont associés à une perméabilité vasculaire accrue et à une fibrose du tissu pulmonaire blessé.
Au lieu d’être pris sous forme de pilule ou d’injection, le traitement est administré directement dans les poumons par inhalation, de la même manière que les médicaments contre l’asthme sont administrés. Cela lui permet d’agir là où il est le plus nécessaire tout en limitant les effets sur le reste du corps.
Dans des études précliniques menées conjointement par NTU Singapour et SUSTech, le traitement par inhalation a réduit l'inflammation pulmonaire et l'accumulation de liquide dans des modèles de pneumonie bactérienne et de grippe virale.
Lors d'expériences, il a également réduit les cicatrices pulmonaires dans un modèle de fibrose pulmonaire, une maladie chronique qui raidit les poumons, et amélioré la respiration.
Le professeur adjoint Li Liang de SUSTech, co-responsable de l'étude, a expliqué que « les infections pulmonaires graves entraînent fréquemment des lésions pulmonaires provoquées par des réponses inflammatoires excessives de l'hôte ».
« Notre approche se concentre sur la modulation précise d'une cible moléculaire définie pour préserver l'intégrité pulmonaire tout en maintenant la défense immunitaire essentielle. Après une solide validation préclinique sur des modèles d'infection et de fibrose, le programme progresse vers l'évaluation des primates non humains et le développement permettant le développement de nouveaux médicaments expérimentaux (IND) en tant que prochaine phase de traduction clinique. a déclaré Asst Prof Li, un expert en organoïdes humains et en maladies respiratoires.
Co-responsable de l'étude, le professeur agrégé de NTU Andrew Tan, titulaire de la chaire du doyen des troubles métaboliques à la Lee Kong Chian School of Medicine (LKCMedicine), a déclaré que la recherche a duré près d'une décennie et marque une étape importante vers un traitement plus ciblé des lésions pulmonaires.
« Ce programme de recherche à long terme jette les bases de traitements basés sur l'ARN pour les maladies pulmonaires et soutient les efforts de Singapour visant à renforcer ses capacités en médecine à base d'ARN », a déclaré le professeur associé Tan, qui est également vice-doyen (innovation et entreprise) de LKCMedicine. « En identifiant et en validant une cible pulmonaire pouvant être traitée par inhalation, nous contribuons à positionner Singapour dans le domaine émergent des thérapies à ARN pour les maladies respiratoires. »
Fardeau mondial et local des infections pulmonaires
Les infections pulmonaires graves restent un défi de santé mondial majeur. La grippe saisonnière touche à elle seule jusqu'à un milliard de personnes chaque année, dont 3 à 5 millions développent une maladie grave et environ 290 000 à 650 000 personnes meurent chaque année de complications respiratoires.
En outre, la pneumonie et d’autres infections des voies respiratoires inférieures comptent parmi les principales causes de décès dans le monde, faisant des millions de morts chaque année et imposant de lourdes contraintes aux systèmes de santé.
À Singapour, la pneumonie est classée parmi les principales causes de décès, représentant une proportion importante des décès ces dernières années, juste derrière le cancer.
Plus de 10 000 personnes sont hospitalisées chaque année pour une pneumonie, ce qui en fait l'une des principales causes d'hospitalisation.
Avant la pandémie de Covid-19, on estimait que les infections des voies respiratoires inférieures, notamment la pneumonie et les complications liées à la grippe, causaient entre 190 000 et 220 000 décès par an.
En Suède, la pneumonie et d'autres infections des voies respiratoires inférieures sont responsables d'environ 2 000 à 3 000 décès par an, tandis que la grippe saisonnière contribue, selon les estimations, à 300 à 1 000 décès supplémentaires, principalement parmi les populations âgées.
Même si les taux de mortalité ont diminué au cours des deux dernières décennies grâce à l’amélioration de l’accès aux soins de santé, le fardeau absolu reste élevé, compte tenu du vieillissement de la population dans les trois pays.
Faisant un commentaire indépendant, le professeur David Lye, consultant principal au Centre national des maladies infectieuses, qui est également codirecteur clinique du programme des maladies respiratoires et infectieuses de la faculté de médecine Lee Kong Chian, a déclaré : « Bien que les corticostéroïdes soient efficaces dans la pneumonie grave à COVID-19 pour réduire les décès, les preuves de l'existence de corticostéroïdes dans la pneumonie bactérienne et la grippe sont moins convaincantes. Une thérapie éprouvée pour réduire l'inflammation pulmonaire résultant de la réponse immunitaire d'un patient à l'agent infectieux est une nouvelle positive pour améliorer la survie en cas de pneumonie grave.
Également commentant de manière indépendante, le Dr Li Guobao, chef du département III des maladies pulmonaires du troisième hôpital populaire de Shenzhen, a déclaré que « la thérapie par inhalation pourrait offrir une option de traitement ciblée et conviviale pour le patient ».
« La thérapie antisens ANGPTL4 est administrée par inhalation, ce qui lui permet d'agir directement dans les poumons avec une exposition minimale au reste du corps. Cela confirme un bon profil de sécurité avec moins d'effets secondaires », a-t-il déclaré. « Il est non invasif et facile à utiliser, ce qui peut améliorer l'observance du patient. La thérapie agit en réduisant l'inflammation, en réparant la barrière pulmonaire et en limitant les cicatrices, offrant ainsi une option plus sûre et plus tolérable pour des affections telles qu'une lésion pulmonaire aiguë, une pneumonie grave et une fibrose pulmonaire. »
Étude de recherche réalisée avec le composé de Lipigon
Lipigon Pharmaceuticals AB a fourni le composé utilisé dans l'étude et travaille avec NTU et SUSTech pour le développement translationnel, ce qui contribuera à ouvrir la voie aux futures thérapies.
Nous sommes encouragés par ces nouvelles données précliniques, qui s’ajoutent au nombre croissant de preuves soutenant le potentiel des thérapies basées sur l’ARN pour protéger le tissu pulmonaire dans le contexte d’une maladie pulmonaire grave. Les maladies pulmonaires graves représentent un besoin médical mondial important et largement insatisfait, et notre principal engagement est de développer des traitements innovants qui peuvent faire une différence significative pour les patients confrontés à ces maladies qui altèrent la vie. Ces résultats renforcent notre confiance dans la justification biologique de cette approche et soutiennent notre ambition de faire progresser cette thérapie par ARN vers l'évaluation clinique.
Johan Liwing, PDG de Lipigon Pharmaceuticals AB
Les premières études de sécurité ont montré que lorsqu'il était administré par inhalation, le traitement restait en grande partie dans les poumons, avec une distribution minime vers d'autres organes. Cette approche localisée peut permettre des concentrations plus élevées sur le site de la blessure tout en limitant les effets secondaires potentiels ailleurs dans le corps.
Soutenu par l'initiative NTU Innovation and Entrepreneurship, un brevet commun a été déposé par les partenaires, couvrant la plateforme thérapeutique inhalée. Ils mènent actuellement d’autres études pour répondre aux exigences réglementaires et aux futurs essais cliniques.
Si elle est développée et approuvée avec succès, la thérapie inhalée pourrait offrir une nouvelle option de traitement pour limiter les lésions pulmonaires et réduire les complications à long terme chez les patients se remettant d'infections respiratoires graves.
