Boehringer Ingelheim et la société de biotechnologie de Basse-Franconie EMFRET Analytics ont signé un accord de coopération et de licence pour le programme de développement préclinique de l'anticorps bloquant le GPVI EMA601. L'hôpital universitaire de Würzburg a soutenu dès le départ le développement de ce nouveau composé. EMA601 cible spécifiquement la glycoprotéine VI du récepteur de surface des plaquettes (GPVI). Des études menées à Würzburg ont montré que l'EMA601 bloque très efficacement la voie de signalisation GPVI, prévenant ainsi les processus de thrombose et de maladies thrombo-inflammatoires sans altérer la coagulation sanguine essentielle. Cela rend l’EMA601 intéressant pour une utilisation en cas d’accident vasculaire cérébral aigu.
Le professeur Bernhard Nieswandt et son équipe reviennent avec fierté sur un long parcours de développement : ce qui a commencé comme une découverte par le chercheur en plaquettes il y a 25 ans est devenu un candidat prometteur pour le traitement de l'AVC. Un accord récent entre la société pharmaceutique allemande Boehringer Ingelheim et la société de Basse-Franconie EMFRET Analytics GmbH & Co. KG rapproche désormais ce candidat prometteur d'une application thérapeutique potentielle.
Sommaire
Le récepteur de surface GPVI joue un rôle central dans le développement de la thrombose et de l'infarctus, mais n'est pas nécessaire à la coagulation sanguine normale.
En 2001, Bernhard Nieswandt et son doctorante Valerie Orth (née Schulte) ont été les premiers à décrire le rôle central du récepteur GPVI, que l'on trouve exclusivement sur les thrombocytes (plaquettes sanguines) et leurs cellules précurseurs dans la moelle osseuse, alors qu'ils travaillaient à l'Université Witten/Herdecke (https://doi.org/10.1084/jem.193.4.459). Le GPVI se lie au collagène exposé sur les parois des vaisseaux blessés, déclenchant l’activation et l’agrégation des plaquettes – une étape essentielle de l’hémostase ou de l’arrêt du saignement. Cependant, une activation excessive du GPVI peut conduire à la formation de thrombus dangereux (caillots sanguins) et à l'occlusion ultérieure des vaisseaux.
Dans leur étude, les chercheurs ont neutralisé le GPVI dans un modèle murin à l’aide d’un anticorps monoclonal, empêchant ainsi les plaquettes de répondre efficacement au collagène. Dans ces études précliniques, cela a abouti à une protection contre la thrombose sans perturber de manière significative l'hémostase normale.
Un an plus tard, dans le cadre d'une bourse Heisenberg de la Fondation allemande pour la recherche (DFG), Nieswandt a créé le premier groupe de recherche au Centre Rudolf Virchow (RVZ) nouvellement fondé de l'Université de Würzburg. Parallèlement, avec Valérie Orth, Susanne Nieswandt et Ralph Ziehfreund, il fonde EMFRET Analytics GmbH & Co. KG à Würzburg, qui démarre ses activités en 2002 au Würzburg Technology and Startup Center (TGZ). En 2005, Valérie Orth assume le rôle de directrice générale, tandis que Bernhard Nieswandt se concentre sur le leadership scientifique en tant que directeur scientifique. En 2006, l'entreprise a transféré son siège social à Eibelstadt, près de Würzburg.
L’inhibiteur GPVI EMA601 suscite l’intérêt d’une société pharmaceutique leader
« Nous sommes une entreprise classique et avons construit notre programme de manière indépendante, sans capital externe », rapporte le Dr Valérie Orth. « Nous avons développé, produit et distribué des anticorps et des réactifs pour la recherche dans le monde entier. » Cela a créé la base financière pour des projets à long terme visant à développer des thérapies à base d’anticorps destinées à être utilisées chez l’homme. « C'est un succès majeur que l'anticorps EMA601 que nous avons développé ait suscité l'intérêt stratégique de Boehringer Ingelheim, l'un des principaux fabricants mondiaux de médicaments contre l'AVC », déclare Orth.
Une étude de 2007 a déjà montré une protection thérapeutique grâce au blocage du GPVI dans un modèle préclinique d'AVC
En 2007, un an avant que Bernhard Nieswandt n'assume la chaire de biomédecine expérimentale I à l'hôpital universitaire de Würzburg (UKW), lui et Guido Stoll (alors chef du groupe de recherche sur les accidents vasculaires cérébraux et la neuroinflammation au département de neurologie) et d'autres chercheurs ont découvert que le blocage de la GPVI est thérapeutiquement efficace dans un modèle préclinique d'accident vasculaire cérébral (https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.691279). L'inhibition du récepteur de surface a réduit de manière significative la taille de l'infarctus dans le cerveau, amélioré les résultats neurologiques et n'a pas augmenté le risque d'hémorragie intracrânienne.
Ces découvertes ont jeté les bases du développement de l’inhibiteur GPVI EMA601.
EMA601 est un inhibiteur très puissant du GPVI
« Notre inhibiteur GPVI EMA601, découvert à Würzburg, présente une efficacité significative », déclare Bernhard Nieswandt. Selon lui, l'EMA601 est un inhibiteur très puissant du GPVI et pourrait donc potentiellement offrir des avantages cliniques.
En novembre 2024, Nieswandt et son équipe – en collaboration avec des scientifiques de l'EMFRET et de l'hôpital universitaire de Würzburg – l'ont démontré grâce à une combinaison de tests biochimiques, d'analyses cellulaires et de modèles animaux, publiés dans la revue Journal européen du cœur (https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae482). « Nous avons pu montrer, premièrement, que l'EMA601 inhibe sélectivement la signalisation GPVI sans arrêter le système de coagulation. Deuxièmement, le blocage du GPVI a empêché la formation de caillots pathologiques dans un modèle murin.
Thrombo-inflammation : un moteur de la croissance de l'infarctus même après une recanalisation réussie des occlusions des gros vaisseaux
Malgré des progrès significatifs – depuis l’introduction de la thrombolyse intraveineuse en Europe en 1995 par Boehringer Ingelheim, qui dissout les caillots sanguins de manière pharmacologique, jusqu’à l’élimination endovasculaire des caillots par neuroradiologie interventionnelle environ 20 ans plus tard – le traitement de l’AVC reste limité. Chez environ la moitié des patients recanalisés avec succès, la restauration du flux sanguin à elle seule ne suffit pas à obtenir de bons résultats fonctionnels. Le problème sous-jacent est ce qu’on appelle la thrombo-inflammation, un terme largement inventé à Würzburg. « Dans des études animales, nous avons pu montrer qu'un processus inflammatoire – la thrombo-inflammation – se déclenche dans les zones cérébrales hypoperfusées en aval dès le début de l'occlusion des vaisseaux. Ce processus reste actif malgré la recanalisation et permet aux infarctus de continuer à se développer », explique le professeur Guido Stoll.
« Dans ce contexte, l'EMA601 pourrait s'avérer prometteur en tant que traitement d'appoint à la thrombolyse ou à la thrombectomie, car il était capable d'inhiber la croissance de l'infarctus après recanalisation dans des modèles de souris GPVI humanisés », commente Stoll.
Un avantage majeur de l'EMA601 est le faible risque hémorragique démontré dans les études précliniques : l'EMA601 ne semble pas altérer la coagulation sanguine normale, un facteur particulièrement critique en cas d'accident vasculaire cérébral aigu, où des hémorragies intracrâniennes potentiellement mortelles peuvent survenir.
Accord de coopération et de licence pour le développement préclinique d’un composé potentiel premier de sa classe
Ces avantages potentiels ont convaincu Boehringer Ingelheim. La société pharmaceutique a signé un accord de coopération et de licence avec EMFRET dans le but de faire progresser conjointement le développement préclinique du nouveau composé EMA601 et ainsi de jeter les bases de ses tests cliniques. En cas de succès, l’anticorps développé à Würzburg pourrait devenir un composé de premier ordre susceptible de transformer le traitement antithrombotique et anti-inflammatoire.
« Boehringer Ingelheim façonne les soins liés aux accidents vasculaires cérébraux aigus depuis des décennies », déclare Søren Tullin, vice-président principal et responsable mondial de la recherche sur les maladies cardiométaboliques chez Boehringer Ingelheim. « Cette collaboration représente une étape importante vers l'élargissement du spectre de traitement de l'AVC et reflète l'engagement commun des partenaires à réaliser des progrès significatifs pour les patients du monde entier. »
Les accidents vasculaires cérébraux restent l’une des causes les plus courantes de décès et d’invalidité : environ 11,9 millions de nouveaux cas surviennent chaque année et 93,8 millions de personnes vivent avec des conséquences à long terme. En raison du vieillissement et de la croissance démographique, le fardeau mondial des accidents vasculaires cérébraux devrait continuer à augmenter.
« Ces chiffres soulignent la nécessité de nouvelles approches thérapeutiques qui améliorent encore les résultats dans les soins aigus. Je suis donc particulièrement heureux de cette collaboration basée en Allemagne, qui rassemble l'excellente recherche fondamentale sur les mécanismes thrombo-inflammatoires de l'hôpital universitaire de Würzburg, la force d'innovation d'une startup biotechnologique régionale et la vaste expertise de Boehringer Ingelheim en matière de développement clinique et de traduction », déclare le professeur Matthias Frosch. Le doyen de la faculté de médecine de l'université de Würzburg félicite toutes les personnes impliquées pour cette étape importante dans le développement de l'EMA601.
