Une étude de Ludwig Cancer Research a identifié une combinaison de trois médicaments existants qui prolonge considérablement la survie des modèles murins du glioblastome multiforme (GBM) cancéreux mortel du cerveau. Des chercheurs menés par le rapport Douglas Hanahan de Ludwig Lausanne dans le numéro actuel de Cellule cancéreuse comment les médicaments utilisés dans la combinaison ; un antidépresseur, un anticorps bloquant le point de contrôle immunitaire et un analogue de souris d’une thérapie anticancéreuse qui, par eux-mêmes, n’apportent aucun avantage de survie contre le GBM ; se synergisent pour déclencher des réponses immunitaires puissamment thérapeutiques contre la tumeur.
Notre enquête illustre le grand potentiel de la réorientation des médicaments pour le traitement du cancer. Nous avons montré ici que trois médicaments largement caractérisés déjà utilisés en clinique peuvent être nouvellement combinés pour lever la barrière immunosuppressive de la tumeur et induire une réponse immunitaire thérapeutique qui prolonge considérablement la survie des modèles murins de GBM, un cancer qui a jusqu’à présent échappé à tous les thérapie utilisée pour le traiter. »
Hanahan, chercheur émérite, Ludwig Institute for Cancer Research Lausanne Branch
Hanahan et ses collègues ont exploré dans des études précliniques si des combinaisons de médicaments qui ciblent des propriétés distinctes de promotion de la croissance des tumeurs pourraient fonctionner en synergie pour bloquer ou inverser la progression de la maladie. Des études antérieures dans le laboratoire de Hanahan avaient montré qu’un antidépresseur « tricyclique » générique, l’imipramine, pouvait être utilisé en combinaison avec un médicament anticoagulant pour hyperactiver un processus connu sous le nom d’autophagie, dans lequel les cellules cannibalisent leurs propres protéines et organites pour les nutriments nécessaires pour maintenir leur croissance. L’hyperactivation de l’autophagie par ces médicaments a légèrement prolongé la survie des souris atteintes de GBM.
Dans cette étude, les chercheurs ont testé si un médicament visant un phénomène non lié, les vaisseaux sanguins anormaux des tumeurs, utilisé en association avec l’imipramine pouvait encore améliorer les résultats. Ils ont utilisé un analogue de souris de l’anticorps anti-VEGF humain bevacizumab, qui a été approuvé comme traitement de deuxième ligne pour le GBM, mais pas tant pour prolonger la survie que pour soulager les patients en soulageant l’œdème causé par la vascularisation aberrante. Le bevacizumab est connu pour quasi-normaliser les vaisseaux sanguins tumoraux qui fuient, dont les anomalies compromettent également à la fois la chimiothérapie et l’immunothérapie.
Les chercheurs ont découvert que la combinaison de l’imipramine et de l’anticorps bloquant le VEGF retardait considérablement la progression tumorale et augmentait les temps de survie chez les souris atteintes de GBM. La combinaison, ont-ils découvert, perturbe les défenses immunitaires de la tumeur via de multiples mécanismes, déclenchant une puissante réponse immunitaire antitumorale caractérisée par le recrutement de lymphocytes T auxiliaires et cytotoxiques, qui sont essentiels à l’immunité antitumorale.
Un analogue du bevacizumab spécifique à l’homme qui cible le facteur angiogénique VEGF chez la souris s’est avéré remodeler les vaisseaux sanguins tumoraux d’une manière connue pour favoriser l’infiltration des lymphocytes T. Dans le même temps, l’hyperactivation de l’autophagie par l’imipramine a stimulé l’immunité anti-tumorale.
Mais ce n’était pas tout. Hanahan et son équipe ont découvert que l’antidépresseur a également un effet distinct et imprévu sur un type de cellule immunitaire connu sous le nom de macrophage, qui se trouve en grand nombre dans les tumeurs GBM. Il s’avère que l’imipramine cible également une voie de signalisation biochimique qui aide à maintenir les macrophages dans un état dit « M2 », dans lequel ils soutiennent la croissance tumorale. Le blocage de ce signal avec l’antidépresseur les a reprogrammés dans un état « M1 » qui favorise l’infiltration et la destruction des cellules cancéreuses par les lymphocytes T.
Pourtant, bien que cette combinaison de médicaments ait prolongé la survie, ses effets n’étaient pas très durables. Hanahan et son équipe ont cependant vu une opportunité dans son reconditionnement du microenvironnement immunitaire de la tumeur. Pour tirer parti de cette opportunité, ils ont ajouté au mélange un anticorps de blocage des points de contrôle qui amplifie les réponses immunitaires anti-tumorales.
De tels traitements ont jusqu’à présent échoué lamentablement contre le GBM chez l’homme. Mais lorsqu’il est ajouté à la combinaison bevacizumab-imipramine, un médicament anticorps anti-PD-L1 a considérablement prolongé la survie des souris.
« Étant donné que chacune de ces thérapies est déjà utilisée en clinique », a déclaré Hanahan, « elles n’auraient pas à passer par le développement pharmacologique fastidieux et les tests de sécurité requis pour les nouveaux médicaments. Pour cette raison, nous espérons que la thérapie combinée que nous avons identifiés dans cette étude peuvent être testés relativement bientôt dans des essais cliniques sur l’homme pour le GBM, un cancer extrêmement agressif pour lequel il existe un besoin désespéré de nouvelles stratégies de traitement. »
En effet, la planification est déjà en cours pour un essai pilote de phase I pour évaluer la combinaison de médicaments. S’il obtient l’approbation réglementaire, l’essai sera dirigé par Hanahan et Andreas Hottinger du Centre Hospitalier Universitaire Vaudois de Lausanne.
