Le cancer de la prostate repose sur des « commutateurs » génétiques, appelés activateurs, qui peuvent activer les gènes favorisant la tumeur.
Des chercheurs du Rogel Cancer Center de l’Université du Michigan ont découvert l’acétylation N-terminale de l’histone H2B (H2BNTac), une marque chimique essentielle de ces activateurs. Ils impliquent en outre deux protéines, p300 et CBP, qui ajoutent ces marques et, avec le récepteur des androgènes, activent les activateurs et favorisent la croissance du cancer de la prostate. L'étude est publiée dans Génétique naturelle.
Dirigée par Arul Chinnaiyan, MD, PhD, professeur de pathologie SP Hicks, professeur d'urologie et directeur du Michigan Center for Translational Pathology, l'équipe a découvert que les niveaux de H2BNTac, p300 et CBP sont tous élevés dans le cancer de la prostate par rapport aux tissus normaux.
D'autres expériences sur des cellules cancéreuses de la prostate ont montré que p300 et CBP sont des facteurs critiques pour les activateurs actifs régulés par les récepteurs androgènes.
Compte tenu de ces nouvelles découvertes, Chinnaiyan a travaillé avec Shaomeng Wang, Ph.D. Professeur de médecine Warner-Lambert/Parke-Davis, professeur de médecine interne, de pharmacologie et de chimie médicinale et directeur du Michigan Center for Therapeutic Innovation, pour développer un CBPD-409, qui dégrade sélectivement p300 et CBP, épuise la marque H2BNTac et arrête l'activité des récepteurs oncogènes des androgènes. Le CBPD-409 est très puissant et peut être pris par voie orale.
Cette étude a débuté dans le but de mieux comprendre la chromatine associée au cancer de la prostate. Mais nous avons constaté que si vous dégradez p300 et CBP, les niveaux de H2BNTac sont épuisés au niveau des sites amplificateurs d’AR. CBPD-409 efface rapidement et sélectivement H2BNTac, mais reste intact par les inhibiteurs de bromodomaine, une autre classe de médicaments ciblant p300 et CBP qui n'éteignent pas complètement leur activité.
Arul Chinnaiyan, MD, PhD, professeur doté de SP Hicks, Université du Michigan
En outre, l’équipe a découvert que les cellules contenant plus de H2BNTac sont plus sensibles au médicament. Cette sensibilité suggère que le CBPD-409 pourrait agir plus efficacement chez certaines populations de patients atteints d'un cancer de la prostate. Les chercheurs ont également découvert que le CBPD-409 est capable d’induire une régression tumorale dans des modèles de cancer de la prostate résistant à la castration et qu’il est bien toléré chez la souris.
Bien que les précédents inhibiteurs de petites molécules ciblant p300/CBP se soient révélés prometteurs, leur efficacité clinique dans le cancer de la prostate a été limitée, en partie parce qu'ils ne perturbent pas complètement la fonction de p300/CBP.
« Cette lacune thérapeutique souligne la nécessité d'une compréhension mécanistique plus approfondie de la façon dont p300 et CBP facilitent le cancer de la prostate provoqué par l'AR. Cette étude révèle le pouvoir unique de la dégradation ciblée des protéines », explique Chinnaiyan.
Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les hommes aux États-Unis et l’une des principales causes de mortalité liée au cancer.
« Ces résultats précliniques prometteurs soutiennent le développement d'un dégradateur sélectif de p300/CBP pour le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration en clinique. » dit Wang.
