Les scientifiques ont découvert un commutateur microglial qui transforme ces cellules immunitaires favorisant la plaque dentaire en cellules protectrices, ouvrant ainsi la voie à des traitements immunomodulateurs de la maladie d'Alzheimer.
Étude : L’expression des gènes lymphoïdes soutient la fonction neuroprotectrice des microglies. Crédit d’image : sfam_photo/Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Natureles chercheurs ont étudié comment réduire le facteur de transcription PU.1 dans la microglie et moduler les récepteurs de type lymphoïde tels que l'amas de différenciation microgliale 28 (CD28) via une délétion génétique, modifie les états associés aux plaques, l'inflammation, les synapses et les caractéristiques de la progression de la maladie d'Alzheimer (ANNONCE).
Sommaire
Équilibre microglial entre protection et dommages dans la maladie d'Alzheimer
ANNONCE vole des souvenirs bien avant que les familles ne remarquent les petites erreurs, comme des clés égarées ou un nom qui ne viendra pas. Dans les coulisses, les microglies, les cellules immunitaires innées du cerveau, se rassemblent autour des plaques amyloïdes. Parfois, ils aident en isolant la toxicité et en éliminant les débris. Parfois, ils nuisent en amplifiant l’inflammation et en éliminant les synapses. Ce qui fait pencher la balance est important dans la vie de tous les jours, car il peut décider de la rapidité avec laquelle la pensée, l’humeur et l’indépendance s’estompent. La génétique et les études unicellulaires suggèrent que les programmes microgliaux peuvent être adaptés pour aider ou nuire. Les stratégies précises et s'étendant sur plusieurs étapes pour déplacer les microglies vers des états de protection durables restent incomplètement définies.
Cartographie multimodale des états microgliaux
Les enquêteurs ont utilisé une combinaison d’approches murines, humaines, spatiales et fonctionnelles pour cartographier et manipuler les états microgliaux. Ils ont profilé les microglies des cinq mutations familiales de la maladie d'Alzheimer (5xFAD) modèle de souris amyloïde utilisant de l'acide ribonucléique unicellulaire (ARN) séquençage et transcriptomique spatiale, hybridation in situ en fluorescence multiplexée robuste aux erreurs (MERFISH) pour localiser les microglies associées à la maladie (BARRAGE) par rapport aux plaques et quantifier le facteur de transcription PU.1, codé par le proto-oncogène Spi-1 (SP1). Ils ont testé la signalisation proximale de la plaque via la tyrosine kinase de la rate (SYK) et la phospholipase C gamma 2 (PLCγ2) voie et utilisé TREM2– et CLEC7A-engager les ligands du récepteur pour réguler négativement PU.1 ex vivo et a montré que directement API l'activation seule était suffisante pour réduire le PU.1. Ils ont mesuré la dépendance à la survie vis-à-vis du récepteur du facteur 1 de stimulation des colonies (CSF1R).
Ingénierie de modèles microgliaux pour tester la causalité de PU.1
Pour établir la causalité, les chercheurs ont conçu des microglies avec une PU.1 réduite ou augmentée et ont créé des microglies spécifiques. CD28 KO. Ils ont capturé des transcriptions liées aux ribosomes avec traduction de la purification par affinité des ribosomes (PIÈGE) et l'accessibilité de la chromatine avec test de séquençage de la chromatine accessible par la transposase (ATAC-séq). Ils ont évalué les synapses avec des marqueurs présynaptiques Bassoon et le transporteur vésiculaire de glutamate 2 (VGLUT2), plasticité hippocampique avec potentialisation à long terme (PLT), et le comportement avec des tests en champ ouvert et sur de nouveaux objets. Ils ont évalué l'ensemencement de tau après l'injection de tau humain, analysé les programmes de réponse à l'interféron et comparé leurs résultats avec ceux des cellules souches pluripotentes induites (iPSC)-dérivés de microglies humaines et d'ensembles de données unicellulaires post-mortem humaines, y compris ceux provenant de porteurs d'un allèle abaissant PU.1.
Découverte d'un PU.1faible Sous-population microgliale
Les microglies associées aux plaques contenaient un PU distinct.1faible sous-population qui se regroupait près de l’amyloïde et augmentait en nombre à mesure que la maladie progressait. Ces PU.1faible les cellules ont survécu au niveau des plaques même lorsque CSF1R était inhibée, contrairement à la microglie distale, indiquant une logique de survie différente dans la niche de la plaque. Perturbant SYK ou PLCγ2 la signalisation a réduit la prévalence de PU.1faible cellules et éliminé leurs CSF1R-survie indépendante, reliant les entrées des récepteurs de plaque à la régulation négative de PU.1 via le SYK et Voies PLCγ2. Lorsque la microglie rencontre des ligands qui s'engagent TREM2 ou CLEC7Ales niveaux de PU.1 ont chuté ; pharmacologique API l'inhibition a bloqué cet effet et les effets pharmacologiques API l'activation seule était suffisante pour supprimer PU.1, confirmant la directionnalité de la voie.
Expression génique de type lymphoïde dans PU.1faible Microglie
Transcriptionnellement, PU.1faible Les gènes de la lignée lymphoïde régulés positivement par les microglies associés aux plaques, y compris CD28, PD-1, PD-L1, CD5, LAT2et CD72aux côtés des programmes de gestion des lipides et des lysosomos caractéristiques de BARRAGE. PIÈGE soutenu la traduction active de ces récepteurs. La réduction de PU.1 dans la microglie, même sans amyloïde, était suffisante pour induire cette signature de type lymphoïde et déplacer la chromatine vers une accessibilité de type lymphocyte T tout en préservant l'identité microgliale centrale. En revanche, augmentation du PU. Les microglies à biais 1 les font évoluer vers un profil pro-inflammatoire.
La réduction PU.1 favorise la protection synaptique et la stabilité cognitive
Fonctionnellement, abaisser PU.1 dans 5xFAD les souris ont développé des microglies associées à la plaque et ont nettement augmenté CD28+ microglie. Ces cellules présentaient des programmes réduits d'interféron et de complément de type I, moins de gouttelettes lipidiques neutres, une charge amyloïde plus faible avec des plaques plus compactes et une résistance accrue à la propagation de la protéine tau humaine injectée. La structure et la fonction synaptiques ont été préservées : Basson cortical et VGLUT2 les points ponctués ont été maintenus, l'hippocampe PLT a été sauvé et les animaux ont mieux performé dans les tâches en champ ouvert et avec de nouveaux objets. La durée de vie moyenne a été prolongée par rapport à la norme 5xFAD souris. Ensemble, ces données indiquent que PU.1faible les microglies occupent une niche neuroprotectrice qui soutient les synapses et les performances comportementales in vivo.
Régulation dépendante du CD28 de l'inflammation microgliale
CD28 s’est avéré nécessaire pour contrôler une inflammation microgliale plus large. Bien qu'exprimé par une minorité de microglies, des microglies spécifiques CD28 la suppression a augmenté la charge de plaque et a déclenché une réponse généralisée à l'interféron pro-inflammatoire de type I dans environ un tiers de toutes les microglies, dépassant de loin la CD28+ fraction. Cela suggère un rôle transrégulateur dans lequel CD28+PU.1faible les microglies retiennent les cellules voisines. Données humaines alignées sur ce modèle : individus porteurs d'un dispositif de protection réduisant le PU.1 SP1 l'allèle présentait plus de microglies exprimant le gène lymphoïde et plus faible SP1 expression dans ANNONCE microglie. Ces éléments de preuve convergents indiquent un état microglial commutable et adapté aux récepteurs lymphoïdes qui atténue la pathologie.
Implications thérapeutiques de l'immunomodulation microgliale dans la maladie d'Alzheimer
Cette étude identifie un interrupteur de régulation microgliale potentiellement thérapeutique. Lorsque la signalisation proximale de la plaque diminue PU.1, les microglies adoptent un programme de type lymphoïde, marqué par CD28et atténuent l'activité de l'interféron et du complément de type I. Ils compactent également l’amyloïde, bloquent la propagation de la protéine tau, protègent les synapses et préservent le comportement des souris. Suppression CD28 déclenche une inflammation plus large et augmente la formation de plaque, ce qui implique qu'un petit CD28+ la population peut réguler de nombreuses cellules voisines. La génétique humaine fait écho à ces découvertes. Bien que la traduction reste précoce, ces résultats fournissent une solide justification mécaniste pour explorer l’immunomodulation microgliale chez ANNONCE.
