Selon une étude menée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine, les cellules immunitaires appelées cellules lymphoïdes innées du groupe 3 (ILC3) jouent un rôle essentiel dans l’établissement de la tolérance aux microbes symbiotiques qui vivent dans le tractus gastro-intestinal humain.
La découverte, rapportée le 7 septembre dans Nature, met en lumière un aspect important de la santé intestinale et de l’immunité des muqueuses, qui pourrait être la clé de meilleurs traitements pour les maladies inflammatoires de l’intestin (MICI), le cancer du côlon et d’autres troubles chroniques.
Dans le cadre de cette étude, nous définissons une nouvelle voie qui stimule la tolérance immunitaire au microbiote dans le tractus gastro-intestinal. Il s’agit d’une avancée fondamentale dans notre compréhension de l’immunité muqueuse et peut détenir la clé pour comprendre ce qui ne va pas lorsque le système immunitaire commence à attaquer de manière inappropriée le microbiote dans des maladies telles que l’IBD.
Dr Gregory F. Sonnenberg, auteur principal, professeur agrégé de microbiologie et d’immunologie en médecine et chef de la recherche fondamentale dans la division de gastroentérologie et d’hépatologie, et membre de l’Institut Jill Roberts pour la recherche sur les maladies inflammatoires de l’intestin à Weill Cornell Medicine
Les scientifiques savent depuis longtemps que des milliards de bactéries, champignons et autres microbes vivent en symbiose dans les intestins des mammifères. Le mécanisme par lequel le système immunitaire tolère normalement ces microbes intestinaux « bénéfiques », au lieu de les attaquer, n’a pas été bien compris. Mais il existe des preuves que cette tolérance se décompose dans les MII, entraînant des poussées nocives d’inflammation intestinale. Ainsi, une compréhension détaillée de la tolérance immunitaire intestinale pourrait permettre le développement de nouveaux traitements puissants pour les MICI, une classe de maladies qui comprend la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, qui affectent plusieurs millions de personnes aux États-Unis seulement.
Dans l’étude, le Dr Sonnenberg et ses collègues, dont l’auteur principal, le Dr Mengze Lyu, chercheur postdoctoral au laboratoire de Sonnenberg, ont utilisé des techniques de séquençage unicellulaire et d’imagerie fluorescente pour délimiter les cellules immunitaires dans les ganglions lymphatiques mésentériques qui drainent les intestins de personnes saines. souris. Ils se sont concentrés sur les cellules exprimant un facteur de transcription, RORγt, qui sont connues pour provoquer soit une inflammation, soit une tolérance en réponse aux microbes qui colonisent l’intestin. Les types de cellules immunitaires dominants dans ces tissus, ont-ils découvert, étaient les cellules T et les ILC3. Ces dernières sont une famille de cellules immunitaires qui représentent une contrepartie innée des cellules T et fonctionnent comme une première ligne de défense dans les tissus muqueux tels que les intestins et les poumons.
En étroite collaboration avec des chercheurs de l’Université de Birmingham, au Royaume-Uni, les scientifiques ont observé que dans les régions ganglionnaires appelées zones interfolliculaires, les ILC3 sont en étroite association avec un type spécifique de cellules T, appelées cellules T régulatrices RORγt+ (Tregs), qui sont adaptées pour réduire l’inflammation et l’activité immunitaire afin de favoriser la tolérance dans l’intestin.
« Nous avons précédemment défini les rôles clés des ILC3 dans la régulation de l’immunité adaptative, mais ces découvertes sont passionnantes car elles provoquent un concept selon lequel les ILC3 interagissent directement avec les Treg pour contrôler la tolérance immunitaire dans l’intestin », a déclaré le Dr David R. Withers, professeur de régulation immunitaire. à l’Institut d’immunologie et d’immunothérapie et à l’Université de Birmingham. Le Dr Withers et son laboratoire sont des contributeurs clés à cette étude et des collaborateurs de longue date du Dr Sonnenberg.
Les chercheurs ont ensuite trouvé des preuves que les ILC3 jouent un rôle essentiel dans la promotion de la population RORγt+Treg dans l’intestin. Tout comme la façon dont les réponses immunitaires sont générées contre les microbes pathogènes, les ILC3 présentent des morceaux de microbes intestinaux ; mais cela a suscité des Tregs RORγt+ qui reconnaissent spécifiquement ces microbes plutôt qu’une réponse immunitaire inflammatoire. Ces RORγt+ Tregs suppriment ensuite les autres réponses des lymphocytes T et renforcent la tolérance au microbiote.
Les scientifiques ont découvert que lorsqu’ils supprimaient la molécule de surface, le CMH de classe II, que les ILC3 utilisent pour présenter des antigènes microbiens, empêchant ainsi les interactions des ILC3 avec les RORγt+ Tregs, les RORγt+ Tregs observés étaient nettement inférieurs à ceux des souris normales, et les souris affectées développaient spontanément inflammation intestinale. Dans le même temps, les cellules T inflammatoires RORγt +, appelées cellules T auxiliaires (Th) 17, ont considérablement augmenté chez ces souris, en partie parce que de nombreux Treg, privés des signaux habituels de leurs auxiliaires ILC3, se sont transformés en cellules Th17.
« Nos recherches approfondies révèlent que les ILC3 sont des exécutants nécessaires et suffisants de la tolérance immunitaire aux microbes intestinaux », a déclaré le Dr Lyu. « De plus, nous avons maintenant une compréhension sophistiquée des signaux que les ILC3 utilisent pour communiquer avec les cellules T et piloter la génération de Tregs spécifiques au microbiote. »
Pour confirmer la pertinence potentielle pour les humains, les chercheurs ont analysé des échantillons de tissu intestinal enflammé de patients pédiatriques atteints de MII ou d’individus en bonne santé en étroite collaboration avec le Dr Robbyn E. Sockolow, professeur de pédiatrie clinique et chef de la division de gastroentérologie pédiatrique, hépatologie et nutrition. dans le département de pédiatrie de Weill Cornell Medicine et gastro-entérologue pédiatrique au NewYork-Presbyterian Komansky Children’s Hospital and Center for Advanced Digestive Care. Avec le Dr Socklolow et la Roberts Institute Live Cell Bank, ils ont trouvé des preuves que la communication entre les ILC3 et les RORγt+Tregs est perturbée chez les patients atteints de MICI.
« Nos résultats passionnants fournissent une explication potentielle des raisons pour lesquelles la tolérance immunitaire est altérée chez les patients atteints de MII, ce qui pourrait provoquer de nouvelles thérapies dans le but de rééduquer le système immunitaire pour limiter l’inflammation chronique dirigée contre le microbiote », a déclaré le Dr Sockolow.
Le Dr Sonnenberg et ses collègues tentent maintenant de déterminer comment le mécanisme de tolérance des cellules ILC3-T fait la distinction entre les microbes symbiotiques utiles et ceux qui causent des maladies. Mais les résultats jusqu’à présent suggèrent que les futures thérapies cellulaires pour restaurer la fonctionnalité ILC3 pourraient avoir des effets puissants dans la suppression de l’inflammation dans les MII. De plus, il reste possible que cette voie puisse être exploitée pour limiter d’autres troubles inflammatoires et auto-immuns, comme l’a récemment démontré le Sonnenberg Lab dans des modèles murins de sclérose en plaques.
« Le fait que les ILC3 soient essentiels pour orchestrer la tolérance en favorisant les Tregs spécifiques à l’antigène est particulièrement important », note le Dr Sonnenberg, « car cela suggère la possibilité de traitements hautement ciblés qui peuvent précisément supprimer une source d’activité immunitaire inappropriée sans compromettre l’immunité ». dans son ensemble. »
