Des chercheurs de l'Institut Leibniz sur le vieillissement – Institut Fritz Lipmann (FLI) à Jena, en Allemagne, du Centre de biotechnologie moléculaire (MBC) à Turin et de l'Université de Turin, en Italie, ont découvert un mécanisme fondamental du vieillissement dans l'intestin. Au cours de la vie, une forme spécifique de vieillissement épigénétique – connue sous le nom de dérive ACCA – s’accumule dans les cellules souches intestinales. Cela conduit à l’arrêt de gènes clés par hyperméthylation. La dérive se propage à travers les cryptes intestinales et est provoquée par une combinaison d’inflammation liée à l’âge, d’affaiblissement de la signalisation Wnt et d’altération du métabolisme du fer, qui affecte l’activité des enzymes modifiant l’ADN. Les résultats fournissent de nouvelles explications sur les raisons pour lesquelles le risque de cancer colorectal augmente avec l’âge et sur les processus moléculaires impliqués.
L’intestin humain se renouvelle plus rapidement que tout autre tissu : tous les quelques jours, de nouvelles cellules sont créées à partir de cellules souches spécialisées. Cependant, à mesure que nous vieillissons, des changements épigénétiques s’accumulent dans ces cellules souches. Ce sont des marqueurs chimiques sur l’ADN qui agissent comme des interrupteurs, déterminant quels gènes restent actifs.
L'étude, récemment publiée dans Vieillissement naturela été menée par une équipe internationale dirigée par le professeur Francesco Neri de l'Université de Turin, en Italie, et montre que les changements dans l'intestin ne se produisent pas par hasard. Au contraire, un modèle spécifique se développe au cours du vieillissement, que les chercheurs appellent dérive ACCA (Aging- and Colon Cancer-Associated). « Nous observons un modèle épigénétique qui devient de plus en plus apparent avec l'âge », explique le professeur Neri, ancien chef de groupe à l'Institut Leibniz sur le vieillissement – Institut Fritz Lipmann à Iéna.
Les gènes qui maintiennent l’équilibre des tissus sains sont particulièrement touchés, notamment ceux qui contrôlent le renouvellement de l’épithélium intestinal via la voie de signalisation Wnt. Les changements qualifiés de « dérive » peuvent être détectés non seulement dans l’intestin vieillissant, mais également dans presque tous les échantillons de cancer du côlon examinés. Ceci suggère que le vieillissement des cellules souches crée un environnement favorisant le développement du cancer.
Sommaire
Mosaïque du vieillissement : différentes zones de tissus sont affectées différemment
Le fait que la dérive ne soit pas répartie uniformément dans tout l’intestin est particulièrement remarquable. Chaque crypte intestinale – une petite section tubulaire de la muqueuse intestinale – provient d'une seule cellule souche. Lorsque cette cellule souche subit des changements épigénétiques, c’est la crypte entière qui subit ces changements. Le Dr Anna Krepelova explique le processus comme suit : « Au fil du temps, de plus en plus de zones présentant un profil épigénétique plus ancien se développent dans les tissus. Grâce au processus naturel de division des cryptes, ces régions s'agrandissent continuellement et peuvent continuer à croître pendant de nombreuses années.
Ceci explique pourquoi les intestins des personnes âgées contiennent un véritable patchwork de cryptes restées jeunes et d'autres ayant fortement vieilli, et pourquoi certaines régions sont particulièrement susceptibles de produire davantage de cellules dégénérées, ce qui favorise la croissance des cancers.
Un métabolisme du fer altéré arrête les systèmes de réparation
Pourquoi cette dérive se produit-elle ? Les chercheurs ont montré que les cellules intestinales plus âgées absorbent moins de fer mais en libèrent en même temps plus. Cela réduit la quantité de fer (II) disponible dans le noyau cellulaire, qui sert de cofacteur aux enzymes TET (dix-onze translocations). Ces enzymes protègent normalement des méthylations excessives de l’ADN, mais si la cellule ne dispose pas de suffisamment de fer, elles ne peuvent pas faire leur travail correctement. Les méthylations excessives de l’ADN ne sont plus décomposées.
Lorsqu’il n’y a pas assez de fer dans les cellules, des marquages défectueux subsistent sur l’ADN. Et les cellules perdent leur capacité à supprimer ces marquages. »
Dr Anna Krepelova, Institut Leibniz sur le vieillissement – Institut Fritz Lipmann (FLI)
Cela a une sorte d’effet domino : à mesure que l’activité TET diminue, de plus en plus de méthylations de l’ADN s’accumulent et des gènes importants sont désactivés ; ils « se taisent ». Cela peut encore accélérer la dérive épigénétique.
L'inflammation et la signalisation Wnt altérée accélèrent le vieillissement
L’équipe de recherche a également pu démontrer que de légers processus inflammatoires dans l’intestin associés au vieillissement renforcent encore ce mécanisme. Les signaux inflammatoires modifient la répartition du fer dans la cellule et exercent une pression sur le métabolisme. Dans le même temps, la signalisation Wnt s’affaiblit également – une voie de signalisation importante pour maintenir les cellules souches actives et fonctionnelles.
Cette combinaison de carence en fer, d’inflammation et de perte de signalisation Wnt agit comme un « accélérateur » de la dérive épigénétique. En conséquence, le processus de vieillissement dans l’intestin peut commencer plus tôt et se propager plus rapidement qu’on ne le pensait auparavant.
La dérive du vieillissement peut être influencée
Malgré la complexité du mécanisme, l’étude fournit également des résultats encourageants. Les chercheurs ont réussi à ralentir ou à inverser partiellement la dérive épigénétique dans les cultures organoïdes – des modèles intestinaux miniatures cultivés à partir de cellules souches intestinales – en rétablissant l'importation de fer ou en activant spécifiquement la voie de signalisation Wnt.
Les deux mesures ont conduit les enzymes TET à redevenir plus actives et les cellules à recommencer à décomposer les méthylations. « Cela signifie que le vieillissement épigénétique ne doit pas nécessairement être un état définitif et fixe », souligne le Dr Anna Krepelova. « Pour la première fois, nous constatons qu'il est possible de modifier les paramètres du vieillissement qui se trouvent profondément dans le noyau moléculaire de la cellule. »
