Qu’est-ce qui stimule la croissance tumorale ? S’agit-il de quelques cellules voyous imposant leur volonté sur des tissus sains, ou de tissus malades faisant ressortir le pire dans des cellules autrement pacifiques ? Ou est-ce un va-et-vient, un dialogue entre les deux ? Selon une nouvelle étude, il pourrait s’agir de ce dernier, du moins en ce qui concerne la progression d’un cancer de la peau courant.
Les chercheurs ont découvert qu’un seul gène muté dans une cellule souche par ailleurs saine peut déclencher une boucle de rétroaction de plus en plus déviante de mauvaise communication entre la cellule souche cancéreuse et ses tissus environnants, alimentant le développement d’une tumeur maligne. Les résultats suggèrent que bon nombre des mutations du cancer pourraient simplement figer dans le marbre une voie déjà tracée par le dialogue aberrant de la cellule souche tumorale avec son environnement. Si ces résultats, publiés dans La natures’avèrent largement applicables, les résultats pourraient ouvrir la voie à de nouvelles approches pour traiter une gamme de cancers.
Ce n’est pas seulement que le cancer façonne le microenvironnement ou que l’environnement affecte la tumeur. Notre étude montre qu’il existe une diaphonie entre le microenvironnement et les cellules souches dans les tumeurs. Ils communiquent entre eux et créent une boucle de facteurs favorisant la tumeur. »
Shaopeng Yuan, premier auteur, étudiant diplômé du laboratoire d’Elaine Fuchs, The Rockefeller University
Pleins feux sur le carcinome épidermoïde
Au cœur de presque toutes les tumeurs se trouve un petit sous-ensemble de cellules souches cancéreuses. Résistantes à la chimiothérapie et à l’immunothérapie, ces graines malignes sont les cellules responsables du maintien en vie de la tumeur et sont des acteurs clés du processus qui transforme les tumeurs bénignes en maladies métastatiques. Et derrière de nombreuses cellules souches cancéreuses, y compris celles des cancers de la peau, du pancréas, du poumon et colorectal, se trouve un gène RAS qui, lorsqu’il est muté, permet aux cellules souches tissulaires d’ignorer les signaux environnementaux normaux et de s’écarter de leur cours naturel, contrôler la croissance des tissus.
Pour mieux comprendre les subtilités de cette interaction, Yuan et ses collègues ont porté leur attention sur le carcinome épidermoïde, un cancer de la peau lié aux mutations RAS. L’équipe a commencé par induire un HRAS mutant (le membre de la famille RAS le plus courant dans les cancers de la peau) dans des cellules souches cutanées individuelles et en surveillant l’interaction des cellules souches cancéreuses avec les tissus environnants. « Au fil du temps, le dialogue entre la cellule souche cancéreuse et son microenvironnement est devenu de plus en plus aberrant », explique Fuchs. « En déchiffrant le dialogue, nous avons réalisé que la mauvaise communication entre la cellule souche et son microenvironnement entraînait l’activation d’une grande partie de la même voie qui est active dans les cancers humains correspondants qui hébergent une charge mutationnelle élevée. »
Cette observation a soulevé une possibilité intrigante. Peut-être que de nombreuses mutations cancéreuses ne fixent pas le cours d’une maladie mais la verrouillent, affirmant une progression maligne déjà déterminée par une diaphonie aberrante entre une cellule souche cancéreuse et son microenvironnement.
Un rôle surprenant pour la signalisation de la leptine
En étudiant plus avant comment la cellule souche cancéreuse a changé face à ce nouveau microenvironnement tumoral malin auto-imposé, l’équipe s’est rendu compte que les cellules souches cancéreuses invasives avaient commencé de manière inattendue à exprimer le récepteur de la leptine, Lepr. Hormone produite par les cellules graisseuses et liée à l’obésité, la leptine semblait déplacée chez les souris non obèses porteuses de tumeurs non graisseuses. Lepr n’est pas exprimé dans l’épithélium normal et rarement observé dans les cellules tumorales bénignes. Ici, il est apparu de manière inattendue dans les cellules souches cancéreuses du stade avancé de la tumeur, connue sous le nom de carcinome épidermoïde (SCC).
Yuan a utilisé la technologie CRISPR pour montrer que la signalisation des récepteurs Lepr et de la leptine était essentielle pour la progression de l’état bénin à l’état malin. Mais d’où venait la leptine ? Il n’y avait aucune augmentation apparente des cellules graisseuses qui expliquerait la leptine et ni les croissances bénignes, ni les cellules tumorales avancées, ni le microenvironnement tumoral ne semblaient exprimer le gène de la leptine. Pourtant, la tumeur maligne exprimant le récepteur de la leptine bénéficiait grandement de la présence de leptine ; plus il y avait de leptine, plus sa croissance était rapide.
L’équipe a commencé à se demander si la leptine qui circule normalement dans la circulation sanguine arrivait à la tumeur via les vaisseaux sanguins qui apportent les nutriments et d’autres facteurs à la tumeur. Grâce à une série d’expériences, ils ont fourni des preuves convaincantes que c’était le cas. De plus, ils ont ensuite démontré que la signalisation Lepr/leptine dans les cellules souches cancéreuses stimulait de nombreuses voies connues pour être hyperactivées dans les cancers, notamment les voies PI3-kinase, AKT et mTOR. Pris ensemble, les chercheurs ont découvert comment un seul oncogène pouvait déclencher une série d’erreurs de communication entre la cellule souche et son environnement conduisant à la malignité.
L’équipe étudie actuellement les moyens de bloquer les récepteurs de la leptine dans les tumeurs car, ce faisant, elle pourrait lancer une clé à molette moléculaire dans la boucle vicieuse et faire dérailler le cancer. « La diaphonie récepteur de leptine/leptine entre les cellules souches cancéreuses et le microenvironnement entraîne une boucle de rétroaction positive qui alimente la malignité », a déclaré Yuan. « Si nous bloquons cette boucle, qui est une voie majeure de progression tumorale, nous pourrons peut-être bloquer la progression tumorale. »
Les carcinomes épidermoïdes affectent non seulement la peau, mais aussi l’œsophage, la tête et le cou, les poumons et d’autres tissus épithéliaux et, ensemble, constituent le sixième cancer le plus répandu dans le monde. Mais les implications des résultats s’étendent au-delà de ce cancer particulier. Les biologistes du cancer supposent généralement que les changements dans l’expression des gènes qui entraînent la progression tumorale sont le résultat de nombreuses mutations qui s’accumulent dans une cellule, mais du point de vue d’un biologiste des cellules souches, ce travail montre comment une seule mutation oncogène peut déclencher des événements qui entraîneront le cancer. par échange aberrant avec le microenvironnement tumoral, indépendamment des mutations ultérieures.
« Notre étude montre qu’une mutation oncogène peut détourner une voie et obtenir la même chose que de nombreuses mutations cumulatives », déclare Yuan. « Nous sommes toujours à la recherche de mutations, mais nous ne devons pas oublier de réfléchir à la manière d’arrêter les voies de signalisation qui stimulent la croissance tumorale. »