Le processus de guérison qui suit une lésion cérébrale pourrait stimuler la croissance tumorale lorsque de nouvelles cellules générées pour remplacer celles perdues à cause de la blessure sont déraillées par des mutations, ont découvert des scientifiques de Toronto. Une lésion cérébrale peut aller d’un traumatisme à une infection ou à un accident vasculaire cérébral.
Les conclusions ont été faites par une équipe interdisciplinaire de chercheurs de l’Université de Toronto, du Hospital for Sick Children (SickKids) et du Princess Margaret Cancer Centre, qui font également partie de l’équipe de rêve pancanadienne Stand Up To Cancer Canada qui se concentre sur un cancer du cerveau appelé glioblastome.
«Nos données suggèrent que le bon changement mutationnel dans des cellules particulières du cerveau pourrait être modifié par une blessure pour donner naissance à une tumeur», déclare le Dr Peter Dirks, chef de l’équipe de rêve qui est le chef de la division de neurochirurgie et chercheur principal. dans le programme de biologie du développement et des cellules souches de SickKids.
Gary Bader, professeur de génétique moléculaire au Donnelly Center for Cellular and Biomolecular Research à la faculté de médecine Temerty de l’U of T et le Dr Trevor Pugh, scientifique principal à la Princess Margaret, ont également dirigé la recherche qui a été publiée aujourd’hui dans la revue Cancer de la nature.
Les résultats pourraient conduire à un nouveau traitement pour les patients atteints de glioblastome qui ont actuellement des options de traitement limitées avec une durée de vie moyenne de 15 mois après le diagnostic.
«Le glioblastome peut être considéré comme une plaie qui ne cesse de guérir», déclare Dirks. « Nous sommes ravis de ce que cela nous dit sur la façon dont le cancer prend naissance et se développe et cela ouvre des idées entièrement nouvelles sur le traitement en se concentrant sur la réponse aux blessures et à l’inflammation. »
Les chercheurs ont appliqué les dernières technologies de séquençage d’ARN monocellulaire et d’apprentissage automatique pour cartographier la composition moléculaire des cellules souches du glioblastome (GSC), dont l’équipe de Dirks a précédemment montré qu’elles sont responsables de l’initiation et de la récidive de la tumeur après le traitement.
Ils ont découvert de nouvelles sous-populations de GSC qui portent les caractéristiques moléculaires de l’inflammation et qui sont mélangées avec d’autres cellules souches cancéreuses à l’intérieur des tumeurs des patients. Cela suggère que certains glioblastomes commencent à se former lorsque le processus normal de guérison des tissus, qui génère de nouvelles cellules pour remplacer celles perdues à la suite de blessures, est déraillé par des mutations, peut-être même plusieurs années avant que les patients ne deviennent symptomatiques, a déclaré Dirks.
Une fois qu’une cellule mutante s’engage dans la cicatrisation des plaies, elle ne peut pas arrêter de se multiplier car les contrôles normaux sont brisés et cela stimule la croissance tumorale, selon l’étude.
« Le but est d’identifier un médicament qui tuera les cellules souches du glioblastome », explique Bader, dont Owen Whitley, étudiant diplômé a contribué à l’analyse des données informatiques. « Mais nous devions d’abord comprendre la nature moléculaire de ces cellules afin de pouvoir ciblez-les plus efficacement. «
L’équipe a collecté des GSC de 26 tumeurs de patients et les a développées en laboratoire pour obtenir un nombre suffisant de ces cellules rares pour l’analyse. Près de 70 000 cellules ont été analysées par séquençage d’ARN unicellulaire qui détecte les gènes activés dans les cellules individuelles, un effort dirigé par Laura Richards, étudiante diplômée du laboratoire de Pugh.
Les données ont confirmé une grande hétérogénéité de la maladie, ce qui signifie que chaque tumeur contient plusieurs sous-populations de cellules souches cancéreuses moléculairement distinctes, ce qui rend probable la récidive car la thérapie existante ne peut pas éliminer tous les différents sous-clones.
Un examen plus attentif a révélé que chaque tumeur a l’un des deux états moléculaires distincts – appelés «développemental» et «réponse aux blessures» – ou quelque part sur un gradient entre les deux.
L’état de développement est une caractéristique des cellules souches du glioblastome et ressemble à celui des cellules souches à division rapide dans le cerveau en croissance avant la naissance.
Mais le deuxième état a été une surprise. Les chercheurs l’ont appelée «réponse aux blessures» parce qu’elle montrait une régulation à la hausse des voies immunitaires et des marqueurs de l’inflammation, tels que l’interféron et le TNFalpha, qui sont indicatifs des processus de cicatrisation des plaies.
Ces signatures immunitaires n’ont été captées que grâce à la nouvelle technologie monocellulaire après avoir été manquées par des méthodes plus anciennes de mesures de cellules en vrac.
Pendant ce temps, des expériences menées par le laboratoire de Stéphane Angers à la Faculté de pharmacie de Leslie Dan ont établi que les deux États sont vulnérables à différents types de knock-out génique, révélant une panoplie de cibles thérapeutiques liées à l’inflammation qui n’avaient pas été précédemment envisagées pour le glioblastome.
Enfin, le mélange relatif des deux états s’est avéré être spécifique au patient, ce qui signifie que chaque tumeur était biaisée soit vers le développement, soit vers l’extrémité de la réponse à la lésion du gradient. Les chercheurs cherchent maintenant à cibler ces biais pour des thérapies sur mesure.
Nous recherchons maintenant des médicaments efficaces sur différents points de ce gradient. Il y a ici une réelle opportunité pour la médecine de précision: disséquer les tumeurs des patients au niveau de la cellule unique et concevoir un cocktail de médicaments qui peut éliminer plus d’un sous-clone de cellules souches cancéreuses en même temps. «
Dr Trevor Pugh, directeur de la génomique, Institut ontarien de recherche sur le cancer
