De nouvelles preuves suggèrent que le piégeage du fer sous des formes inutilisables pourrait affamer les neurones vulnérables, remettant en question des décennies de réflexion sur la toxicité du fer dans la maladie de Parkinson et ouvrant de nouvelles questions thérapeutiques.
L'accumulation de fer dans la substance noire est visible par les techniques d'IRM chez les patients atteints de MP. Ce fer peut être sous une forme piégée, le rendant indisponible pour les processus biologiques dépendants du fer qui sont essentiels dans les cellules dopaminergiques, notamment la respiration mitochondriale et la synthèse de la dopamine.
Dans une perspective récente publiée dans le Journal d'investigation cliniqueles chercheurs ont discuté de preuves qui remettent en question une croyance scientifique de longue date selon laquelle la maladie de Parkinson serait généralement due à une surcharge en fer toxique dans le cerveau. Ils ont plutôt fait valoir que la maladie pourrait impliquer une carence en fer fonctionnelle, dans laquelle le fer biologiquement utilisable est faible malgré un fer total élevé et peut coexister avec des signaux de fer élevés au niveau régional. Restaurer la disponibilité du fer, plutôt que l’éliminer, pourrait représenter une piste de traitement possible.
Depuis des décennies, une accumulation anormale de fer est associée à la maladie de Parkinson, en particulier dans la substance noire, la région cérébrale la plus touchée chez les personnes atteintes de cette maladie. Cette association a conduit à l'hypothèse dominante selon laquelle l'excès de fer entraîne la neurodégénérescence via le stress oxydatif et les voies de mort cellulaire dépendantes du fer telles que la ferroptose, bien que le rôle causal de la ferroptose dans la maladie de Parkinson reste débattu.
Des essais cliniques récents suggèrent que la chélation du fer avec la défériprone, un agent pénétrant dans le cerveau, peut aggraver les symptômes, en particulier chez les patients qui n'ont pas encore commencé un traitement dopaminergique. Ces découvertes inattendues ont forcé à reconsidérer le rôle du fer dans la maladie de Parkinson et ont ouvert la porte à une explication alternative, la carence fonctionnelle en fer. Dans de tels cas, les niveaux de fer total sont normaux ou peut-être élevés, même si le fer ferreux biodisponible (Fe2+), essentielle aux processus cellulaires, est insuffisante.
Sommaire
Du remplacement de la dopamine à la biologie du fer
Le traitement moderne de la maladie de Parkinson a commencé avec la découverte que la lévodopa (L-DOPA) pouvait restaurer la fonction motrice en compensant la perte de dopamine dans les noyaux gris centraux. Cette stratégie a ensuite été étayée par des preuves montrant une activité réduite de la tyrosine hydroxylase (ÈME), une enzyme fer-dépendante responsable de l’initiation de la synthèse de dopamine. Les premières études biochimiques ont démontré que le fer stimule fortement l’activité des TH.
Ces découvertes ont donné lieu aux premières expériences cliniques sur la supplémentation en fer. Des rapports publiés dans les années 1980 décrivaient une amélioration substantielle des symptômes chez les patients atteints de la maladie de Parkinson recevant un traitement par le fer. Certains ont pu réduire ou interrompre les médicaments dopaminergiques. Bien que ces études manquaient de conception d’essai moderne, elles soulevaient la possibilité qu’une carence en fer, plutôt qu’un excès, puisse limiter la production de dopamine chez les personnes atteintes de la maladie.
L’hypothèse de la toxicité ferreuse
Malgré les premières indications selon lesquelles le fer pourrait être bénéfique, il y a eu un changement marqué vers une hypothèse de surcharge en fer, car l'imagerie et les études histologiques ont révélé une augmentation des signaux de fer dans la substance noire dans la maladie de Parkinson. Ces découvertes, combinées à un intérêt croissant pour le stress oxydatif et la ferroptose, ont renforcé la conviction selon laquelle l’excès de fer était toxique et devait être éliminé.
Cependant, l’absence de bénéfice et de préjudice potentiel observé dans les essais sur la chélation du fer remet directement en question ce modèle. Si la surcharge en fer était réellement à l'origine de la maladie de Parkinson, l'élimination du fer aurait dû améliorer les résultats. Au lieu de cela, l’aggravation des symptômes suggère que l’élimination du fer pourrait priver les neurones déjà vulnérables du fer dont ils ont besoin pour survivre et fonctionner, en particulier aux premiers stades de la maladie.
Une surcharge apparente en fer pourrait être trompeuse
Un élément clé de cette perspective est que tout le fer n’est pas biologiquement équivalent. Fer ferrique (Fe3+), qui est relativement inerte, est plus facilement détecté par IRM et des techniques histologiques car il est stocké sous des formes denses telles que la ferritine et la neuromélanine. En revanche, Fe2+ est la forme active nécessaire aux réactions enzymatiques, à la synthèse de la dopamine et à la respiration mitochondriale.
L'IRM ne peut pas faire la distinction entre Fe3+ et Fe2+et il ne peut pas non plus identifier quels types de cellules ou compartiments subcellulaires contiennent du fer. En conséquence, une augmentation des signaux de fer en IRM peut refléter la séquestration de Fe inutilisable.3+ plutôt qu’un surplus de fer fonctionnel. Des schémas similaires se produisent lors d’une inflammation chronique, où le fer est séquestré dans des formes de stockage, conduisant à une famine cellulaire en fer malgré des niveaux élevés de fer dans les tissus.
Des mécanismes supplémentaires peuvent aggraver ce problème dans la maladie de Parkinson, notamment un dysfonctionnement lysosomal qui empêche la libération du fer dans le cytoplasme et la séquestration du fer dans les cellules gliales plutôt que dans les neurones dopaminergiques. Ensemble, ces processus pourraient créer l’illusion d’une surcharge en fer alors que les neurones eux-mêmes souffrent d’une carence en fer.
Soutien à la biodisponibilité à faible teneur en fer
Plusieurs éléments de preuve renforcent l’hypothèse d’une carence fonctionnelle en fer. Des troubles tels que le manganisme ressemblent à la maladie de Parkinson et perturbent la gestion du fer, réduisant ainsi l'activité des enzymes fer-dépendantes comme la TH et l'aconitase mitochondriale. De même, les maladies génétiques regroupées sous ANB présentent une accumulation de fer, une utilisation altérée du fer et un dysfonctionnement dopaminergique.
Les études expérimentales apportent un soutien plus direct. La suppression du récepteur de la transferrine dans les neurones dopaminergiques de la souris provoque une carence en fer, une perte neuronale et des symptômes moteurs de type Parkinson. Les données épidémiologiques associent également l'anémie et les dons de sang récents à un risque accru de maladie de Parkinson, bien que ces associations soient observationnelles et ne puissent établir de causalité.
Implications pour une thérapie future
Prises ensemble, ces données remettent en question l’idée selon laquelle la surcharge en fer serait l’un des principaux facteurs responsables de la maladie de Parkinson. Au lieu de cela, de nombreux résultats s’expliquent mieux par un modèle de carence fonctionnelle en fer, dans lequel le fer est présent mais biologiquement inaccessible. Ce cadre explique pourquoi la chélation du fer peut aggraver les symptômes et pourquoi la restauration de la biodisponibilité du fer, plutôt que l'élimination sans discernement du fer, peut justifier une enquête plus approfondie, tout en tenant compte du stade de la maladie et du traitement dopaminergique antérieur.
