Une étude a révélé qu’une maladie mitochondriale des nouveau-nés présente des changements de type cancéreux dans les cellules en prolifération, provoquant un vieillissement prématuré des tissus. La découverte est un pas en avant significatif dans la compréhension du syndrome et le développement de traitements pour les maladies mitochondriales.
Le syndrome GRACILE, une maladie mitochondriale qui fait partie du patrimoine pathologique finlandais, montre un métabolisme cellulaire altéré et une prolifération ressemblant à celle des cellules cancéreuses. À l’avenir, des maladies mitochondriales similaires pourraient potentiellement être traitées en limitant la prolifération cellulaire excessive, ce qui constituerait un progrès significatif. Ceci est démontré dans une étude menée par le docent Jukka Kallijärvi et la professeure émérite Vineta Fellman. L’étude, menée au Centre de recherche Folkhälsan et à l’Université d’Helsinki, a été publiée dans Communication Nature en avril 2023.
Les mitochondries sont des organites responsables d’une grande partie du métabolisme énergétique cellulaire. Des mutations dans les gènes nécessaires aux fonctions mitochondriales provoquent des maladies mitochondriales chez l’homme. Le syndrome GRACILE est causé par un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire, le système même que les mitochondries utilisent pour générer de l’énergie cellulaire. L’apparition du syndrome est déjà dans la période fœtale, se manifestant après la naissance par une maladie du foie et des reins avec de graves complications métaboliques. Les nouveau-nés atteints du syndrome ne survivent généralement que quelques semaines.
À l’aide d’un modèle de souris, le groupe de recherche de Kallijärvi a démontré que dans les principaux tissus touchés par le syndrome, les cellules accumulent des dommages massifs à l’ADN. Les dommages proviennent des cellules essayant de croître et de se diviser contre le manque d’énergie. Par conséquent, ils échouent dans le cycle de division cellulaire et les tissus finissent par dériver vers un état ressemblant à un vieillissement prématuré.
Comprendre le mécanisme de la maladie aide à développer des thérapies
La croissance cellulaire et la réplication du génome consomment beaucoup d’énergie et de blocs de construction, rendant potentiellement les cellules proliférantes particulièrement sensibles au dysfonctionnement mitochondrial. Dans les organismes multicellulaires, l’évolution a développé des mécanismes stricts pour sauvegarder le processus de division cellulaire, par exemple comme protection contre le cancer. Cependant, certains d’entre eux n’ont pas fonctionné chez les souris porteuses de la mutation du syndrome GRACILE. Le groupe de recherche a découvert que l’expression du gène du cancer c-MYC avait augmenté jusqu’à 40 fois dans les tissus malades. L’inhibition de la fonction de c-MYC dans les cellules hépatiques des souris mutantes avec une miniprotéine conçue comme un médicament anticancéreux a réduit les dommages à l’ADN.
Ce fut la découverte la plus étonnante de notre étude. Une augmentation spectaculaire d’une protéine qui favorise la croissance cellulaire semble forcer les cellules à proliférer malgré des ressources insuffisantes, entraînant un cercle vicieux nocif. »
Jukka Kallijarvi
Des chercheurs ont évité les effets du vieillissement chez la souris
Des preuves convaincantes sur la prolifération cellulaire illicite sous-jacente au vieillissement prématuré ont été une surprise dans des expériences où les chercheurs ont exprimé une oxydase alternative d’enzyme mitochondriale comme une sorte de thérapie génique pour compenser le dysfonctionnement de la chaîne respiratoire. De manière inattendue, l’AOX n’a amélioré aucune des principales fonctions de la chaîne respiratoire. Pourtant, il a presque complètement supprimé la signalisation du stress mitochondrial ainsi que la prolifération cellulaire excessive, empêchant les changements de vieillissement.
Fait intéressant, un régime cétogène, que les chercheurs ont découvert plus tôt pour améliorer la maladie du foie chez ces souris, a eu un effet similaire sur le cycle cellulaire et les dommages à l’ADN. Les régimes cétogènes ont été testés comme traitement chez des patients atteints de maladies mitochondriales plus bénignes.
Les chercheurs étudient maintenant quels mécanismes ont déclenché la signalisation du stress mitochondrial et si l’atténuation de la prolifération cellulaire nocive atténuerait la maladie dans le modèle murin.
