Les cliniciens combattent les résistances médicamenteuses de certains types de cancer en utilisant une combinaison de différents médicaments. Pour rendre cette approche plus efficace, les chimistes ont conçu un conjugué chimique qui peut simultanément attaquer plusieurs cibles cellulaires en utilisant différents modes d'action. Une telle thérapie à médicament unique augmenterait les chances de tuer toutes les cellules cancéreuses, affirment les auteurs dans la revue Angewandte Chemie.
Le médicament chimiothérapeutique le plus fréquemment appliqué cliniquement est le cisplatine, un complexe métallique basé sur l'ion platine (II). Le mode d'action du médicament se lie à l'ADN dans les cellules tumorales, où il déforme la structure de l'ADN et déclenche finalement la mort cellulaire. D'autres produits chimiques facilitent l'interaction du cisplatine avec l'ADN et ils sont souvent associés au cisplatine pour la chimiothérapie. L'approche par thérapie photodynamique (PDT), en revanche, repose sur l'activation d'un complexe métallique par la lumière laser. Une forme réactive d'oxygène se forme, ce qui interfère avec le métabolisme cellulaire, déclenchant la mort cellulaire.
Dans les protocoles cliniques, chaque médicament est administré séparément et peut ne pas atteindre la tumeur en même temps ou à un taux fixe. »
Gilles Gasser de l'Université Paris Sciences & Lettres (PSL) à Paris, France, l'un des principaux auteurs de l'étude
Son groupe, en collaboration avec le groupe du professeur Dan Gibson de l'Université hébraïque de Jérusalem, en Israël, a combiné le cisplatine, le phénylbutyrate, qui est un activateur chimique du cisplatine, et un médicament PDT, qui est un complexe métallique à base de ruthénium (II), en un seul composé appelé Ru-Pt. L'idée était que les trois médicaments conjointement pourraient parcourir la circulation sanguine intacte et pénétrer dans leurs cellules tumorales cibles, ce qui réduirait les effets secondaires et la nécessité d'ajuster les doses.
Les scientifiques ont conçu la moitié photothérapeutique Ru (II) de Ru-Pt afin qu'elle puisse être excitée avec de la lumière laser dans la section rouge foncé du spectre de longueur d'onde, qui pénètre profondément dans le tissu biologique. Le cisplatine et le phénylbutyrate contenant la moitié de Ru-Pt ont été conçus comme un promédicament, qui serait activé par des composants cellulaires à l'intérieur de la cellule. Les deux composants thérapeutiques ont été attachés l'un à l'autre par un espaceur moléculaire. «La longueur correcte de l'espaceur était essentielle pour garantir que les deux composés médicamenteux n'interfèrent pas l'un avec l'autre, mais la molécule reste petite, soluble dans l'eau et capable de traverser les membranes», explique Gasser.
Les chercheurs ont ajouté Ru-Pt à certaines lignées cellulaires normales et cancéreuses et ont constaté que Ru-Pt était significativement plus efficace pour tuer les cellules cancéreuses que les composés simples Ru (II) et Pt (IV). Les auteurs ont également signalé que les échantillons irradiés avaient des taux de destruction tumorale significativement plus élevés, ce qui signifie que l'activation spécifique du médicament dans le tissu tumoral est possible. Et enfin, Ru-Pt avait une efficacité dix fois plus élevée pour les lignées cellulaires résistantes aux médicaments que les réactifs simples. Ces résultats démontrent le potentiel élevé des médicaments multimodaux pour développer des médicaments plus sélectifs et efficaces qui ont moins d'effets secondaires et permettent une manipulation simple pour un traitement efficace du cancer.
La source:
Référence de la revue:
Karges, J., et al. (2020) Un conjugué multi-actions et multi-cibles RuII-PtIV combinant une chimiothérapie activée par le cancer et une thérapie photodynamique pour vaincre les cancers résistants aux médicaments. Angewandte Chemie International Edition. doi.org/10.1002/anie.201916400.
