NNC2215, une insuline sensible au glucose nouvellement développée, ajuste automatiquement son activité en fonction du taux de sucre dans le sang, offrant ainsi un meilleur contrôle glycémique et réduisant le risque d'hypoglycémie chez les patients diabétiques.
Étude: Insuline sensible au glucose avec atténuation de l'hypoglycémie. Crédit d’image : AYO Production/Shutterstock.com
Dans une étude récente publiée dans Nature, les chercheurs rapportent la conception et l'efficacité expérimentale du NNC2215, un nouveau conjugué d'insuline comprenant des macrocycles de liaison au glucose et des glucosides ajoutés synthétiquement. Contrairement aux interventions insuliniques conventionnelles, le NNC2215 a été conçu pour démontrer une bioactivité réactive réversible dépendante de la concentration en glucose. Il est capable de prévenir les surdoses d'insuline (et l'hypoglycémie qui en résulte), mais réduit l'activité à de faibles concentrations de glucose dans le sang et augmente l'activité jusqu'à 3,2 à des concentrations de glucose plus élevées.
L'étude a validé l'innocuité et l'efficacité de la nouvelle intervention insulinique dans les deux cas in vitro et in vivo systèmes. Les systèmes de modèles animaux ont révélé que la bioactivité sensible au glucose du NNC2215 était comparable à celle des insulinothérapies conventionnelles, sans risque d'hypoglycémie.
Ces découvertes pourraient ouvrir la voie à une nouvelle ère dans le traitement du diabète sans qu’il soit nécessaire de surveiller constamment la glycémie, et le dosage de l’insuline constitue l’une des principales lacunes des thérapies actuelles.
Sommaire
Arrière-plan
Le diabète est une maladie courante et chronique caractérisée par l'incapacité de l'organisme à maintenir l'homéostasie du glucose par la production ou la modulation intrinsèque d'insuline. Les approches conventionnelles de traitement du diabète impliquent l’utilisation d’insuline administrée de manière externe pour compenser les insuffisances physiologiques.
Malheureusement, une consommation excessive d’insuline peut entraîner une hypoglycémie (glycémie < 3,9 mM de concentration), une condition inconfortable et souvent médicalement grave.
Le traitement de routine du diabète nécessite une surveillance constante du taux de glucose et des modifications ultérieures des dosages d'insuline, déterminées par l'utilisateur. Compte tenu des dangers de l'hypoglycémie, les patients diabétiques consomment fréquemment des doses d'insuline conservatrices (surtout la nuit, lorsque les risques d'hypoglycémie sont exacerbés), ce qui entraîne un contrôle glycémique sous-optimal.
L'insuline synthétique autorégulatrice, capable de modifier sa bioactivité dans des concentrations de glucose changeant de manière dynamique, a été proposée comme alternative plus sûre aux interventions conventionnelles contre le diabète. Malheureusement, les exemples cliniquement validés restent insaisissables.
À propos de l'étude
Cette étude améliore les traitements à l'insuline précédents pour le diabète en développant un nouveau conjugué d'insuline appelé « NNC2215 ». L'innocuité et l'efficacité du NNC2215 ont été testées sur des lignées cellulaires humaines en laboratoire et sur des modèles animaux, notamment des souris et des porcs.
NNC2215 a été créé en modifiant l'insuline humaine dans des régions spécifiques : la région B29 (macrocycle) et la région B1 (glucoside). La capacité du macrocycle à se lier au glucose a été testée par calorimétrie et l'affinité totale du conjugué pour le glucose a été mesurée par spectrométrie de masse. Avant sa synthèse, la structure 3D de NNC2215 avait été prédite grâce à une modélisation informatique.
Les performances du NNC2215 ont été évaluées au moyen de divers tests en laboratoire (mesure de l'affinité avec le glucose, de la phosphorylation et de la production de graisse) et d'études animales (régulation du glucose chez le rat et le porc, ainsi que des tests pharmacocinétiques/pharmacodynamiques). En laboratoire, des tests ont été effectués sur des cellules rénales de hamster génétiquement modifiées, tandis que des tests sur des animaux ont été effectués sur des rats Sprague-Dawley mâles et des porces femelles.
Résultats de l'étude
Les tests de spectrométrie de masse de la capacité de liaison au glucose du NNC2215 ont montré que sa liaison la plus forte se produisait à des concentrations de glucose inférieures à 4 mM. Il a montré une affinité de liaison comprise entre 0 et 20 mM, ce qui correspond aux niveaux de glucose généralement observés chez les patients diabétiques (3,9 mM à 30 mM). Cela met en évidence la plage de sensibilité optimale du NNC2215 et montre qu'il surpasse les précédents « commutateurs sensibles au glucose ».
Dans des modèles animaux, le NNC2215 a ajusté dynamiquement la libération d'insuline en fonction des niveaux de glucose dans le sang des rats. Dans des modèles porcins, il a également démontré un effet protecteur contre l’hypoglycémie.
De plus, NNC2215 pourrait compenser jusqu'à 30 % d'insuline humaine supplémentaire lorsque des doses plus faibles de NNC2215 étaient administrées, garantissant ainsi un contrôle fiable et efficace de la glycémie. Cela pourrait permettre des doses d’insuline plus petites et plus fréquentes, améliorant ainsi la gestion du diabète sans risque de déclencher une hypoglycémie.
Notamment, dans les modèles porcins diabétiques, la réponse insulinique sensible au glucose du NNC2215 a entraîné des baisses moins sévères de la glycémie par rapport à l'insuline dégludec. Après l'arrêt d'une perfusion de glucose, NNC2215 a maintenu un taux de sucre dans le sang moyen d'environ 4,5 mM, tandis que l'insuline dégludec a chuté en dessous de 3 mM.
Ces résultats suggèrent que NNC2215 pourrait conduire à une nouvelle génération d'insulinothérapies « intelligentes » qui améliorent les résultats du diabète tout en minimisant le risque d'hypoglycémie et d'autres effets secondaires.
Conclusions
La présente étude décrit la synthèse et l'évaluation clinique du NNC2215, un nouveau conjugué d'insuline antidiabétique conçu pour auto-moduler son affinité de liaison au glucose en réponse aux concentrations ambiantes de glycémie.
NNC2215 et les futurs conjugués d'insuline similaires peuvent modifier dynamiquement leurs propriétés d'homéostasie du glucose, augmentant la bioactivité lors de concentrations élevées de glucose dans le sang et la réduisant lorsque les concentrations de glucose sont faibles.
Il a notamment été observé que le NNC2215 surpasse les injections d’insuline conventionnelles pour le traitement du diabète sans risquer son effet secondaire le plus alarmant : l’hypoglycémie.
« …les conjugués d'insuline dotés de propriétés telles que le NNC2215 sont prometteurs pour améliorer le traitement du diabète en réduisant potentiellement le risque d'hypoglycémie et en couvrant en partie le besoin d'insuline à action rapide au moment des repas. La combinaison de ces deux caractéristiques devrait permettre un titrage de l'insuline plus agressif par rapport aux insulinothérapies actuelles afin d'atteindre des taux de glucose normaux sans augmenter le risque d'hypoglycémie. Cela pourrait améliorer les risques et les complications à court et à long terme associés au diabète.