L'atrophie optique autosomique dominante (ADOA), la neuropathie optique génétique la plus courante, est une maladie insidieuse. Il se présente souvent lentement pendant l'enfance par le biais d'une vision floue, de la lecture ou de la concentration du problème, et parfois uniquement comme un test de vision raté. Mais derrière ces signes subtils se trouve une perte de vision progressive et irréversible dans les deux yeux causée par la détérioration des cellules ganglionnaires rétiniennes (RGC) – les neurones responsables de transporter des informations des yeux vers le cerveau. Dans la plupart des cas, les dommages sont liés aux mutations du gène OPA1, qui interfèrent avec la fonction mitochondriale (comment les cellules font l'énergie et restent en bonne santé).
De nouvelles recherches menées par Thomas Schwarz, PhD, et Chen Ding, PhD, du Schwarz Lab à l'hôpital pour enfants de Boston, ont identifié une cible thérapeutique prometteuse pour arrêter les dommages aux RGC. Fait intéressant, ADOA n'était même pas sur leur radar avant 2019, lorsqu'une famille dont la fille est génétiquement à risque de la maladie s'est approchée du laboratoire avec une puissante demande: leurs recherches sur le dysfonctionnement mitochondrial pourraient-elles être appliquées à ADOA et aider à lui sauver la vue?
La question a mis un visage aux recherches de l'équipe, et le soutien de la famille a contribué à faire entrer une idée dans une stratégie de traitement prometteuse.
Cela nous a amenés à rassembler nos têtes et à nous demander quel travail significatif nous pourrions entreprendre pour aider. »
Thomas Schwarz, PhD, Boston Children's Hospital
Une cible prometteuse
L'étude du Schwarz Lab, récemment publié dans le Journal of Clinical Investigationmontre que la suppression ou la désactivation d'une seule protéine – SARM1 – peut préserver les CRC et maintenir la vision dans un modèle de souris.
Sarm1 est connu pour déclencher la dégénérescence de l'axone – le processus par lequel la partie qui tenait du signal d'une cellule nerveuse se décompose. Dans ADOA, c'est l'activation de ce processus qui entraîne des dommages dans les cellules ganglionnaires rétiniennes.
« La plupart des traitements pour les maladies neurodégénératifs comme l'ADOA visent à maintenir les cellules en vie ou à ralentir la progression des dommages », explique Ding. « Ce que nous avons trouvé, c'est une sorte de commutation moléculaire pour le processus qui fait la mort de ces cellules en premier lieu. »
Lorsque les chercheurs ont retiré SARM1 des souris portant la mutation OPA1, les RGC sont restés fonctionnels et les souris ont conservé leur vision.
« Dans un domaine où nous avons eu si peu d'interventions efficaces, c'est une grande chose », explique Schwarz.
De la découverte de gènes à la conception de médicaments
Avec le soutien de la famille de la fille et une subvention d'Advanicium Health Network – un organisme de bienfaisance public aidant à faire progresser les thérapies pour les maladies rares – le laboratoire Schwarz teste maintenant si SARM1 peut être désactivé avec la thérapeutique, pas seulement par la manipulation génétique.
« Si l'inhibition SARM1 que nous testons dans le laboratoire est maintenant efficace, la prochaine étape sera de voir si l'inhibition chez les patients peut livrer les mêmes effets de protection nerveuse », explique Ding. Pour ce faire, l'équipe évaluera ASHA-624, un nouveau médicament conçu pour bloquer SARM1 en verrouillant la protéine à un état inactif, l'empêchant de déclencher une dégénérescence axonale.
Qu'est-ce qui vient ensuite
Pour les médecins qui s'occupent des enfants atteints d'ADOA – et des familles, Schwarz et Ding croient maintenant est un moment charnière. Au fur et à mesure que les traitements ciblés SARM1 se rapprochent des essais cliniques, ils disent que le diagnostic génétique précoce sera essentiel pour identifier les patients qui pourraient bénéficier de traitements futurs, leur donnant une réelle chance de préserver leur vision plutôt que de simplement ralentir sa perte.
« L'inhibition SARM1 est une nouvelle façon de penser à ADOA », explique Schwarz. « Nous espérons qu'une thérapie sera à notre portée, et nous voulons le faire avancer aussi vite que possible. »
