La pénétration des antidépresseurs dans les cellules, les organites et les membranes

Dans une revue récente publiée dans la revue Neuropsychopharmacologie, un groupe d’auteurs a élucidé la dynamique intracellulaire des antidépresseurs, remettant en question la perspective traditionnelle de l’interaction extracellulaire en explorant leurs propriétés chimiques et pharmacologiques et en évaluant leur activité subcellulaire et leurs caractéristiques de distribution.

Étude : Les antidépresseurs pénètrent dans les cellules, les organites et les membranes. Crédit d’image : Christoph Burgstedt/Shutterstock

Arrière-plan

Depuis le début des années 1900, les progrès neuropharmacologiques se sont principalement concentrés sur les médicaments interagissant avec des cibles de la membrane plasmique extracellulaire telles que les canaux ioniques, les récepteurs et les transporteurs, déclenchant ainsi les voies cellulaires en aval. Les antidépresseurs, agents vitaux mais complexes, couvrent divers composés, du lithium aux anesthésiques en passant par les neurostéroïdes. Le cadre dominant suggère que la liaison extracellulaire déclenche leurs effets, bien que les mécanismes précis restent insaisissables. Cependant, des preuves montrent que plusieurs antidépresseurs interagissent avec des cibles intracellulaires. Les exemples incluent les inhibiteurs de la monoamine oxydase ciblant les enzymes mitochondriales, les sites de liaison intracellulaires supposés du lithium et les découvertes récentes sur les psychédéliques et les récepteurs de sérotonine à l’intérieur des cellules. De plus, certaines substances consommées présentent une liaison intracellulaire. Des recherches plus approfondies sont cruciales car la compréhension actuelle des antidépresseurs est ancrée dans les structures de liaison extracellulaires. Dans le même temps, de nouvelles preuves mettent en évidence des interactions intracellulaires significatives, nécessitant une exploration plus approfondie des mécanismes intracellulaires et des principes de perméation des médicaments pour un aperçu complet de leurs actions thérapeutiques.

Impact de la protonation-déprotonation sur la perméation des médicaments

La perméation des antidépresseurs à travers les membranes cellulaires est influencée de manière significative par leur état de charge, qui est déterminé par les événements de protonation-déprotonation. La bicouche lipidique des membranes cellulaires préfère accueillir les molécules non chargées, leur permettant de diffuser plus facilement que leurs homologues chargées. Cette préférence est cruciale dans l’interaction du médicament avec les sites cibles au sein de la cellule ou dans les lumières organellaires.

Indicateurs clés : LogP, pKa et LogD

Le logarithme du coefficient de partage P (LogP), la constante de dissociation acide Ka (pKa) et le logarithme du coefficient de distribution (D) à un pH particulier (LogD) sont cruciaux pour comprendre la perméation des médicaments à travers les membranes. LogP indique le caractère hydrophile ou hydrophobe ; pKa révèle la propension au gain ou à la perte de protons d’un composé à différents niveaux de pH, affectant sa charge ; LogD, compte tenu de la charge, prédit la distribution du médicament, en particulier dans le système nerveux central (SNC).

Pharmacocinétique supracellulaire et règles de Lipinski

Les règles de Lipinski, ou « règle de cinq », sont des principes généraux utilisés pour prédire la biodisponibilité orale d’un médicament en fonction de ses propriétés chimiques, notamment LogP (ou sa forme plus pertinente, LogD à pH 7,4), son poids moléculaire et ses donneurs de liaisons hydrogène. accepteurs. Bien qu’ils ne soient pas absolus, ces critères permettent d’identifier les composés présentant un meilleur potentiel d’absorption et d’efficacité lorsqu’ils sont pris par voie orale. Cependant, ces règles ne donnent pas d’informations sur le mécanisme d’action d’un médicament ou sur sa cytotoxicité potentielle.

Aperçus émergents sur la pharmacocinétique subcellulaire

L’avènement des études sur les médicaments subcellulaires

Malgré les premières allusions de lauréats du prix Nobel comme Mitchell et de Duve, les études détaillées sur la dynamique des médicaments au niveau subcellulaire n’ont gagné du terrain que vers 2010, grâce aux progrès technologiques. Les méthodes clés à l’origine de ces progrès comprennent la spectrométrie de masse avancée et les rapporteurs fluorescents de détection de médicaments, qui ont révélé une absorption cellulaire significative de médicaments comme l’escitalopram et la fluoxétine, l’une des plus élevées enregistrées pour n’importe quelle substance.

Interactions médicament-membrane : au-delà des simples mesures

La distribution du volume subcellulaire (Vd) dépend de l’affinité membranaire d’un médicament, insuffisamment reflétée par les mesures LogD traditionnelles. Un LogD plus élevé signifie souvent une augmentation de Vd, davantage influencée par les interactions médicament-phospholipides que par LogP ou LogD. La calorimétrie par titrage isotherme révèle une dynamique d’interaction plus profonde avec les protéines membranaires.

Interactions des antidépresseurs avec les membranes cellulaires

Les antidépresseurs modifient les propriétés des bicouches lipidiques et perturbent les radeaux lipidiques riches en cholestérol, affectant ainsi la signalisation cellulaire et la distribution des protéines. Leur affinité pour les récepteurs de la tyrosine kinase B (TrkB) dans ces radeaux peut influencer l’efficacité des antidépresseurs par le biais de mécanismes dépendants du cholestérol.

Défis du ciblage des médicaments subcellulaires

Comprendre si les médicaments présents dans la membrane plasmique (MP) peuvent atteindre efficacement leurs cibles reste complexe. Alors que certains modèles suggèrent qu’une approche membranaire est peu probable pour les transporteurs multidrogues, d’autres offrent des perspectives contrastées basées sur des analogues imperméables de médicaments. Par exemple, des études sur les transporteurs de sérotonine (SERT) indiquent une possible voie d’entrée membranaire. Cependant, déterminer le mécanisme exact nécessite des investigations plus approfondies.

Piégeage d’acide et accumulation intracellulaire de médicaments

Les médicaments basiques faibles sont sujets au « piégeage d’acide » dans les organites comme les lysosomes, avec une accumulation influencée par des facteurs tels que le pKa du médicament, le pH de l’organite et le potentiel membranaire. Les médicaments autour d’un pKa de 8 sont particulièrement sensibles. Ce processus non stéréosélectif a des impacts thérapeutiques importants, notamment pour les antipsychotiques. Cependant, mesurer les concentrations de médicaments dans les organites est difficile en raison des limites du capteur dans des conditions de pH faible. L’amélioration de ces capteurs ou l’utilisation de fluorophores alternatifs est essentielle pour comprendre la dynamique des médicaments dans les organites, découvrant potentiellement les effets des ISRS sur les fonctions mitochondriales.

Territoire inexploré : dynamique des médicaments dans les synapses vertébrales et les organites sans membrane

Neuroplasticité et action antidépressive

Alors que les modifications neuroplasiques au niveau des synapses de la colonne vertébrale sont considérées comme cruciales pour les effets des antidépresseurs, les preuves directes de l’accumulation de ces médicaments dans divers composants synaptiques sont rares. Les outils actuels, tels que les biocapteurs fluorescents, n’ont pas détecté de localisation significative des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) dans ces régions.

Organites sans membrane : la prochaine frontière

Les structures telles que les zones de libération présynaptiques et les densités postsynaptiques dépourvues de membrane environnante présentent un nouveau défi. Leur composition macromoléculaire unique affecte probablement les propriétés locales des médicaments, modifiant potentiellement la pharmacocinétique. Cependant, la recherche sur les interactions médicamenteuses au sein de ces phases denses est pratiquement inexistante, ce qui marque une direction passionnante pour les études futures.

Profil pharmacocinétique de la kétamine et utilisation dans le traitement de la dépression

La kétamine, un anesthésique et antidépresseur notable, suit les règles de Lipinski mais a une faible biodisponibilité (24 %) en raison d’un métabolisme hépatique important, affectant la pénétration cérébrale. Ses énantiomères interagissent différemment avec le récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDAR), avec un métabolisme stéréospécifique préservant leurs centres chiraux, offrant des potentiels thérapeutiques uniques.

Méthodes d’administration et implications cliniques

Pour une utilisation clinique, en particulier dans le traitement de la dépression, le mode d’administration de la kétamine est crucial en raison de sa biodisponibilité variable. La perfusion intraveineuse (IV) est courante en raison de la rapidité avec laquelle elle atteint la concentration plasmatique, mais elle nécessite beaucoup de ressources. Des méthodes alternatives telles que les injections intramusculaires (IM) et la prise orale sont disponibles, mais présentent des inconvénients tels qu’une biodisponibilité plus faible (orale) et des problèmes d’accessibilité. L’administration intranasale (IN) présente cependant un équilibre prometteur, offrant une biodisponibilité plus élevée (45 %) et une application plus facile, en partie grâce à l’évitement du métabolisme de premier passage. Ces attributs sous-tendent l’approbation par la Food and Drug Administration (FDA) en 2019 de l’eskétamine intranasale pour le traitement de la dépression résistante au traitement.

Rôle des métabolites dans les effets antidépresseurs de la kétamine

Les recherches sur les métabolites de la kétamine révèlent leur présence prolongée dans le système après l’administration, suggérant leur contribution potentielle à ses effets antidépresseurs. Notamment, la kétamine est métabolisée en énantiomères d’hydroxynorkétamine (HNK) et en divers métabolites de déshydroxynorkétamine (DHNK), tous conservant des centres chiraux. Ces métabolites, détectables jusqu’à trois jours après la perfusion, peuvent présenter des profils d’effets secondaires plus faibles tout en combattant les symptômes dépressifs. Plus précisément, le (2 R, 6 R) -HNK est prometteur dans les études sur les rongeurs pour ses effets de type antidépresseur sans interaction avec les récepteurs NMDA, fonctionnant potentiellement via l’engagement du récepteur TrkB.

Explorer d’autres candidats antidépresseurs à action rapide

Au-delà de la kétamine, d’autres substances comme la méthoxétamine (MXE) et la scopolamine sont étudiées pour leur potentiel antidépresseur. Le MXE, similaire à la kétamine dans sa structure et son antagonisme NMDAR, montre des effets plus durables dans les études sur les rongeurs, faisant allusion à son utilité possible dans le traitement de la dépression. La scopolamine, bien que structurellement différente, répond à des critères critiques de ressemblance avec un médicament, mais est confrontée à des problèmes de biodisponibilité orale, limitant potentiellement son application thérapeutique.

Dynamique des promédicaments dans les composés antidépresseurs et psychédéliques

Comprendre le rôle des promédicaments et des métabolites actifs est essentiel dans la pharmacothérapie de la dépression. Par exemple, le bupropion, un antidépresseur atypique, subit une conversion métabolique en sa forme plus active, l’hydroxybupropion. De même, le composé psychédélique psilocybine est métabolisé en psilocine, contribuant ainsi à ses propriétés antidépressives. Des études récentes indiquent que ces substances pourraient exercer leurs effets en favorisant la neuroplasticité, probablement médiée par la liaison au récepteur TrkB, soulignant la complexité et le potentiel des cibles intracellulaires dans le traitement de la dépression.

Ciblage intracellulaire en neuropsychopharmacologie

Le domaine de la neuropsychopharmacologie reconnaît progressivement l’importance des cibles intracellulaires dans le développement de médicaments, s’écartant de l’accent traditionnel mis sur les points d’intervention extracellulaires comme les canaux ioniques et les récepteurs. À mesure que la recherche progresse, on observe une tendance anticipée vers un nombre croissant de médicaments neuropsychiatriques interagissant avec des composants intracellulaires, ce qui pourrait conduire à des stratégies de traitement plus efficaces pour des troubles comme la dépression.