Dans une étude récente publiée dans la revue Vieillissement natureldes chercheurs ont étudié comment la perte auditive intensifie le déclin cognitif via la voie de signalisation du facteur de croissance/différenciation embryonnaire 1 (GDF1), offrant ainsi des perspectives thérapeutiques potentielles pour la maladie d'Alzheimer (MA).
Étude : GDF1 améliore les troubles cognitifs induits par la perte auditive. Crédit d'image : Photo au sol/Shutterstock
Arrière-plan
Des preuves épidémiologiques associent la perte auditive à un risque accru de démence, en particulier de MA, marquée par des plaques amyloïdes β (Aβ) et des enchevêtrements de tau. Les mécanismes exacts ne sont pas clairs, mais la perte auditive pourrait accélérer la pathologie de la MA. Des études suggèrent que l’atténuation de la perte auditive pourrait réduire le risque de MA et le déclin cognitif. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider pleinement les mécanismes moléculaires liant GDF1 à la perte auditive et à la MA, ouvrant ainsi la voie à des interventions thérapeutiques potentielles.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé à la fois des souris C57BL/6J de type sauvage (WT) et des souris à protéine précurseur amyloïde (APP)/préséniline 1 (PS1), ces dernières génétiquement modifiées pour exprimer des mutations associées à la MA, présentant des dépôts Aβ dans le cerveau vers l’âge de 6 à 7 mois. Ces souris ont été élevées et leur progéniture a été identifiée par analyse de la queue par réaction en chaîne par polymérase (PCR). acide désoxyribonucléique (ADN), en se concentrant sur les mâles âgés de 3 à 4 mois. Maintenues dans des conditions spécifiques exemptes d’agents pathogènes et dans un cycle lumière-obscurité contrôlé, les souris ont été soumises à des protocoles expérimentaux approuvés.
Des méthodes chirurgicales et pharmacologiques ont été appliquées pour induire une perte auditive. Grâce à une procédure approfondie impliquant une anesthésie, une incision et une manipulation de l'oreille moyenne, une ablation cochléaire (AC) a été réalisée pour simuler une perte auditive, tandis qu'une chirurgie fictive servait de contrôle. De plus, la perte auditive a été induite pharmacologiquement par l'administration de kanamycine, une méthode validée dans des études précédentes qui surveillaient de près la santé des souris et ajustaient les doses en conséquence.
L'enregistrement de la réponse auditive du tronc cérébral (ABR), une technique clé, a permis d'évaluer les capacités auditives de ces souris, en utilisant une gamme de fréquences et d'intensités sonores. Cela a permis de confirmer l’efficacité des modèles de perte auditive. De plus, des techniques de thérapie génique ont été utilisées pour moduler l'expression de GDF1 dans l'hippocampe, en augmentant ou en diminuant ses niveaux grâce à l'utilisation de virus adéno-associés (AAV), dans le but d'étudier son impact sur les fonctions cognitives dans le contexte de la pathologie de la maladie d'Alzheimer. .
Les chercheurs ont détaillé avec précision les réactifs et anticorps utilisés, garantissant ainsi la spécificité et la fiabilité de leurs protocoles d’immunotransfert et d’immunocoloration. Des techniques telles que le séquençage de l'acide ribonucléique (ARN), la culture cellulaire et divers tests biochimiques ont complété l'étude, offrant un aperçu des voies moléculaires influencées par l'expression de GDF1 et de ses effets protecteurs potentiels contre la progression de la MA. Les enregistrements électrophysiologiques et les tests comportementaux ont permis d'élucider les implications fonctionnelles de la modulation GDF1, en évaluant la fonction synaptique et les capacités de mémoire.
Résultats de l'étude
L'étude a exploré l'impact de la perte auditive sur la MA, comme la pathologie et les fonctions cognitives, en effectuant une AC bilatérale sur des souris transgéniques WT et APP/PS1, qui sont génétiquement prédisposées à développer la MA. L'ABR a confirmé une perte auditive chez les souris CA, avec une augmentation des dépôts d'Aβ dans l'hippocampe et le cortex auditif observée dès 3 mois après l'intervention chirurgicale chez les souris APP/PS1. Il est intéressant de noter que les niveaux d’APP et de ses fragments protéolytiques C-terminaux (CTF) étaient élevés dans l’hippocampe de souris sourdes, suggérant une accélération de la pathologie de la MA due à la perte auditive.
Pour évaluer les fonctions cognitives, des tests de labyrinthe aquatique Morris et de labyrinthe en Y ont été administrés, révélant une mémoire spatiale et une mémoire de travail altérées chez les souris WT et APP/PS1 souffrant de perte auditive. Des recherches plus approfondies sur la fonction synaptique ont montré une densité synaptique réduite et une plasticité synaptique compromise dans l'hippocampe de souris sourdes, mettant en évidence le dysfonctionnement synaptique comme contributeur clé aux déficiences cognitives observées.
Un autre aspect de l'étude impliquait un modèle de perte auditive induite par la kanamycine pour confirmer les résultats. Semblable à l’AC, le traitement à la kanamycine a entraîné une perte auditive importante, une augmentation des dépôts d’Aβ et des déficits cognitifs, renforçant l’idée selon laquelle la perte auditive exacerbe une pathologie de type MA.
En se concentrant sur les mécanismes sous-jacents, le séquençage de l’ARN messager (ARNm) a identifié la régulation négative de GDF1 dans l’hippocampe de souris malentendantes. GDF1, membre de la superfamille du facteur de croissance transformant β, s'est révélé crucial dans la réduction des effets néfastes de la perte auditive sur la cognition et la pathologie de la MA. La surexpression de GDF1 dans l'hippocampe de souris sourdes via des AAV a amélioré l'apprentissage spatial et les troubles de la mémoire, réduit la charge de plaque Aβ et inversé les réductions du niveau de protéines synaptiques, indiquant son rôle protecteur contre le déclin cognitif induit par la perte auditive et les changements de type MA.
L'étude a en outre précisé que l'activation de GDF1 conduit à l'inhibition de l'asparagine endopeptidase (AEP), une enzyme clé dans le traitement de l'APP et la production d'Aβ, via la voie de signalisation de la protéine kinase B (Akt). À l’inverse, l’inactivation de GDF1 a imité les effets néfastes de la perte auditive, ce qui suggère que la régulation négative de GDF1 est un facteur essentiel dans la pathologie de la MA induite par la perte auditive. Enfin, l’enquête sur la régulation transcriptionnelle a révélé que la protéine β de liaison de l’amplificateur CCAAT (C/EBPβ) supprime l’expression de GDF1, indiquant une cible potentielle pour une intervention thérapeutique.
