Dans un nouveau rapport de recherche, une équipe de scientifiques dirigée par Johns Hopkins Medicine affirme que les personnes souffrant d'obésité sévère et d'un type courant d'insuffisance cardiaque souffrent d'un affaiblissement des muscles cardiaques et que la perte de poids peut inverser certains de ces effets.
Dans l'étude financée par les National Institutes of Health, qui sera publiée le 23 avril dans Scienceles scientifiques ont analysé les cellules du muscle cardiaque de personnes souffrant d'insuffisance cardiaque et de fraction d'éjection préservée (HFpEF), une forme courante d'insuffisance cardiaque qui affecte de manière disproportionnée les personnes souffrant d'obésité sévère. Leurs recherches ont identifié des anomalies associées à cette maladie, notamment une production de force affaiblie dans les cellules musculaires obtenues à partir du cœur de personnes très obèses (celles ayant un indice de masse corporelle supérieur à 40 kg/m).2) avec HFpEF.
Dans un sous-groupe de patients de l’étude ayant suivi une thérapie de perte de poids, ceux qui ont perdu le plus de poids ont présenté une meilleure contraction des cellules de leur muscle cardiaque, ce qui suggère que les problèmes de contraction pourraient être réversibles. L'équipe médicale de Johns Hopkins a également identifié un changement chimique qui provoque un affaiblissement de la contraction d'une protéine musculaire, la troponine I. Ce changement était plus important chez les personnes atteintes d'HFpEF et d'obésité sévère, désignant la troponine I comme cible potentielle d'un médicament pour les patients atteints de cette maladie spécifique.
Il s’agit d’une avancée majeure dans la compréhension d’une forme courante mais déroutante d’insuffisance cardiaque qui affecte de manière disproportionnée les personnes souffrant d’obésité sévère. »
David Kass, MD, responsable de l'étude, professeur de cardiologie Abraham et Virginia Weiss, faculté de médecine de l'Université Johns Hopkins
Aux États-Unis, environ 6,6 millions de personnes souffrent d'insuffisance cardiaque, et près de la moitié d'entre elles souffrent d'ICFpEF, ce qui entraîne un taux de mortalité sur un an de 20 à 29 %, selon l'American College of Cardiology.
Dans l'HFpEF, la chambre de pompage principale du cœur semble se contracter normalement, mais elle présente une raideur accrue et se détend lentement, ce qui la rend difficile à remplir, explique Kass. Historiquement, l'HFpEF survenait chez les personnes âgées souffrant d'hypertension artérielle de longue date, de cœurs à parois épaisses atteints de fibrose, de diabète et de maladies rénales. Des recherches plus récentes indiquent que les patients atteints d'HFpEF sont susceptibles de souffrir d'obésité (un indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m2) ou une obésité sévère (un indice de masse corporelle supérieur à 40 kg/m2), dit Kass. L'obésité associée à l'HFpEF est associée à de pires résultats, notamment une plus grande faiblesse, une plus grande fatigue, une maladie rénale et un risque accru de décès.
La fraction d'éjection mesure le pourcentage de sang qu'un cœur éjecte à chaque battement et se situe généralement autour de 65 % chez les personnes en bonne santé et chez celles atteintes d'HFpEF. Cependant, cette mesure peut ne pas vous indiquer ce que font les cellules musculaires sous-jacentes, explique le premier auteur Vivek Jani, MD/Ph.D. candidat à la faculté de médecine de l’Université Johns Hopkins.
« Cela pourrait être à l'origine du paradoxe fondamental selon lequel les patients souffrant d'insuffisance cardiaque peuvent avoir des fractions d'éjection et des réponses différentes aux médicaments, tout en présentant des symptômes similaires », explique Jani.
Dans leur étude, Kass et son équipe se sont tournés vers Kavita Sharma, MD, directeur du centre de médecine Johns Hopkins pour l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée, pour collecter des biopsies de petits morceaux de muscle cardiaque avec la permission de 80 patients atteints d'HFpEF. Les chercheurs ont comparé ces échantillons au tissu cardiaque de la Division de cardiologie de l'Université de Pennsylvanie, obtenu auprès de donneurs d'organes humains sans insuffisance cardiaque et de personnes souffrant d'insuffisance cardiaque avancée recevant une transplantation cardiaque.
Les chercheurs ont d’abord utilisé un algorithme informatique pour trier les patients atteints d’HFpEF en utilisant des informations sur les propriétés de leurs cellules du muscle cardiaque. L'algorithme a identifié deux sous-groupes sur la base de l'indice de masse corporelle, un groupe dont l'IMC était beaucoup plus élevé, 43 kg/m2et un deuxième groupe dont l'IMC était de 30 kg/m2. Les scientifiques affirment que la capacité des cellules à augmenter la force avec le calcium ou l'étirement, qui sont essentiels à la contraction musculaire, était très réduite dans le premier groupe de patients atteints d'HFpEF et d'obésité plus sévère, par rapport au deuxième groupe, moins obèse, ainsi qu'aux échantillons de tissus cardiaques non défaillants.
« Les myocytes des personnes atteintes d'HFpEF et d'obésité sévère ressemblaient étonnamment à ceux des personnes souffrant d'insuffisance cardiaque et d'une faible fraction d'éjection qui recevaient une transplantation cardiaque », explique Kass.
La rigidité des cellules au repos, considérée comme une caractéristique commune de l'HFpEF, était plus répandue dans le groupe le moins obèse, explique Kass. Cependant, les deux groupes HFpEF présentaient une relaxation des cellules musculaires plus lente, les mesures les plus lentes étant observées chez les personnes souffrant d'obésité la plus sévère.
Les enquêteurs ont également observé le dysfonctionnement des myocytes en fonction de la gravité de l'obésité. L'analyse aux rayons X a révélé la structure cristalline des protéines motrices dans les cellules musculaires, et les cellules du groupe HFpEF le plus obèse présentaient des structures anormales, entraînant une force active plus faible qui affaiblit la capacité du cœur à se contracter. Dans des échantillons de tissus cardiaques provenant de personnes souffrant d'obésité sévère sans insuffisance cardiaque, les chercheurs affirment que l'obésité sévère à elle seule ne semble pas causer des problèmes similaires au niveau des cellules du muscle cardiaque.
Ensuite, les scientifiques ont examiné les causes sous-jacentes de la faible contraction musculaire active chez les personnes souffrant d’obésité sévère et d’HFpEF. En examinant les principales protéines qui forment l’unité de contraction musculaire, appelée sarcomère, ils ont découvert des changements dans la protéine troponine-I. La troponine-I est essentielle à la contraction et à la relaxation musculaire et possède une sous-unité modifiée par un processus appelé phosphorylation. Les chercheurs ont découvert davantage de phosphorylation chez les patients HFpEF qui étaient plus obèses et ont démontré que ce changement chimique à lui seul pouvait affaiblir la force active des cellules musculaires.
Dans un sous-ensemble du groupe HFpEF, 16 personnes avec un IMC initial de 39 en moyenne ont suivi une thérapie de perte de poids avec principalement un inhibiteur du GLP-1 pendant une durée médiane de 1,5 an. Dans ce groupe de personnes ayant perdu du poids, les scientifiques affirment que leurs cellules musculaires ont retrouvé leurs capacités de contraction. Ceux qui ont perdu 10 % ou plus de leur poids corporel avaient une force cellulaire musculaire maximale proche de la normale, explique Kass.
« L'HFpEF a longtemps été considérée comme un problème de raideur », explique Kass. « Notre étude montre une image distincte chez les patients souffrant d'obésité sévère : le muscle lui-même peut être plus faible, en raison d'un changement chimique spécifique dans une protéine de contraction, ouvrant ainsi la voie à un traitement ciblé. »
Compte tenu de leurs résultats, les scientifiques mettent en garde contre la prescription de certains médicaments aux personnes gravement obèses atteintes d'HFpEF, notamment le mavacamten et l'aficamten, qui sont utilisés pour traiter la cardiomyopathie hypertrophique, une autre forme de maladie cardiaque avec une fraction d'éjection « préservée », explique Kass.
« Ce travail laisse entrevoir des thérapies potentielles », explique Jani. « Soutenir une perte de poids sûre et durable pour les patients et développer des médicaments qui inversent le changement moléculaire que nous avons identifié dans les protéines des sarcomères. »
Outre Kass, d'autres chercheurs comprennent Vivek Jani, Marcus Rhodehamel, Axel Fenwick, Eli Fisher, Maria Giannakopoulos, Sun Moon, Meaghan Barry, Virginia Hahn, Kavita Sharma et Anthony Cammarato de Johns Hopkins, Weikang Ma et Thomas Irving de l'Illinois Institute of Technology, Romi Castillo et Jil Tardiff de l'Université d'Arizona, Leslie Kennedy et Elizabeth Murphy du National Heart, Lung, and Blood Institute, Raghothama. Chaerkady et Qing Wang de Complete Omics, ainsi que Kenneth Margulies et Kenneth Bedi Jr. de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie.
Le travail a été soutenu par le National Heart, Lung, and Blood Institute et l’Institut national des sciences médicales générales des National Institutes of Health, l’American Heart Association, le Département de l’énergie des États-Unis, la National Science Foundation, Amgen et la Fondation Steven M. Gootter.
