Les scientifiques ont longtemps été perplexes quant à la manière dont les globules rouges en cours de maturation parviennent à produire toute l'hémoglobine dont ils ont besoin pour transporter l'oxygène vers les tissus, même après avoir perdu les structures vitales dont ils ont besoin pour le produire. Aujourd’hui, une nouvelle recherche de l’École de médecine de l’Université du Maryland (UMSOM) a découvert une pièce manquante au puzzle : dans les dernières étapes de leur maturation, les globules rouges peuvent importer de l’hème, un composant crucial de l’hémoglobine contenant du fer, d’autres cellules. Cette découverte surprenante renverse non seulement des hypothèses de longue date sur l’hème et les globules rouges, mais pourrait éventuellement conduire à de nouveaux traitements pour les troubles sanguins génétiques héréditaires tels que la β-thalassémie.
Dans l'étude publiée aujourd'hui dans la revue Scienceles chercheurs de l'UMSOM ont démontré pour la première fois que dans certaines conditions, les globules rouges immatures appelés érythroblastes peuvent importer l'hème des cellules environnantes même après avoir rejeté leurs propres mitochondries productrices d'hème. Ils le font grâce à une protéine de transport connue sous le nom de Heme Responsive Gene 1, ou HRG1, que le laboratoire du Dr Hamza a découvert pour la première fois des années plus tôt dans un ver microscopique exsangue.
« Nous avons montré que cette protéine transporteuse, HRG1, est essentielle à la production de globules rouges sains et matures, en particulier à un moment où le corps a besoin de produire rapidement des globules rouges en raison de certains stress comme le manque d'oxygène à haute altitude ou lors d'une perte de sang », a déclaré le Dr Iqbal Hamza, PhD, chercheur principal de l'étude, professeur de pédiatrie à l'UMSOM au Centre de transport et d'hémostase de l'oxygène sanguin (CBOTH). « Nous avons constaté qu'en l'absence de HRG1, les globules rouges produits sont sous-optimaux, ce qui signifie que lorsque le système est stressé et doit produire plus de globules rouges que d'habitude, il peut avoir du mal à le faire sans HRG1. »
Cette découverte est cliniquement pertinente dans le contexte de l'anémie ferriprive, le trouble nutritionnel le plus répandu au monde. « Une caractéristique courante de l'anémie est la pâleur des globules rouges, déficients en hémoglobine », a déclaré le Dr Hamza, qui occupe un poste conjoint de professeur de sciences animales et aviaires à l'Université du Maryland, College Park. « En identifiant des stratégies pour atténuer l'anémie, telles que la régulation de l'administration d'hème via HRG1 pour améliorer la production d'hémoglobine, nous pourrions réduire considérablement la morbidité et la mortalité associées à cette maladie. »
L'énigme de l'hémoglobine
La recherche a tenté de répondre à la question de savoir comment les globules rouges en cours de maturation répondent aux besoins extraordinaires en hème nécessaires pour continuer à produire de l'hémoglobine dans les dernières étapes de leur maturation après avoir perdu leurs mitochondries. « Nous essayions d'identifier la voie impliquée dans ce processus », a déclaré le Dr Hamza.
Lui et ses collègues ont émis l’hypothèse que ces globules rouges en développement importent de l’hème via HRG1 pour fournir une dernière augmentation à leur taux d’hémoglobine.
Pour tester leur hypothèse, le Dr Hamza et son équipe ont d’abord utilisé le séquençage d’ARN unicellulaire sur des globules rouges immatures de souris pour confirmer que le gène HRG1 est exprimé dans les globules rouges en développement et que l’expression de HRG1 augmente à mesure que les cellules mûrissent. Ils ont ensuite utilisé un modèle animal pour étudier ce qui se passait lorsque le gène HRG1 était éliminé.
Les chercheurs ont découvert que les souris porteuses du gène HRG1 knock-out étaient incapables d’augmenter de manière adéquate leur production de globules rouges et devenaient anémiques lorsqu’elles étaient soumises à un stress et forcées de créer davantage de globules rouges. Les souris normales, en revanche, étaient capables de reconstituer leurs globules rouges.
Les chercheurs ont ensuite utilisé la cytométrie en flux pour démontrer que les globules rouges produits par les souris knock-out n'ont pas réussi à accumuler suffisamment d'hémoglobine et sont morts avant d'atteindre leur pleine maturité, ce qui indique que HRG1 était essentiel pour que les cellules accumulent suffisamment d'hème pour survivre et fonctionner correctement.
Implications pour le traitement de la β-thalassémie
Le Dr Hamza et son équipe ont également examiné un modèle murin de β-thalassémie, une maladie sanguine génétique héréditaire qui entraîne une formation insuffisante d'hémoglobine et de globules rouges, conduisant à une anémie grave. Étant donné que cette maladie sanguine, estimée à 10 millions de personnes dans le monde, se caractérise par une accumulation d’hème libre en excès qui n’est pas intégré à l’hémoglobine, les chercheurs ont émis l’hypothèse que la réduction de l’activité du gène HRG1 pourrait limiter l’accumulation d’hème libre toxique et atténuer les symptômes. Ils ont testé cette idée en supprimant une copie du gène HRG1 dans le modèle animal de β-thalassémie et ont constaté des améliorations mesurables de la production de globules rouges et de l'anémie.
Ce travail révèle une voie de transfert d’hème intercellulaire jusqu’alors méconnue qui aide à maintenir la production de globules rouges en cas de stress. Les implications s’étendent à un large spectre de troubles sanguins, notamment la drépanocytose et la β-thalassémie, où le déséquilibre de l’hème entraîne une inflammation, un stress oxydatif et des lésions organiques. L'identification de HRG1 comme régulateur de la disponibilité de l'hème ouvre des possibilités thérapeutiques passionnantes pour les conditions dans lesquelles le corps lutte pour maintenir une production saine de globules rouges.
Mark T. Gladwin, MD, doyen de la faculté de médecine de l'Université du Maryland, vice-président des affaires médicales, Université du Maryland, Baltimore, et professeur émérite John Z. et Akiko K. Bowers
Le laboratoire du Dr Hamza mène actuellement de nouvelles expériences pour déterminer l'importance relative de l'hème produit par les mitochondries par rapport à l'hème importé par HRG1 dans différentes maladies, notamment l'anémie ferriprive. Son laboratoire a également récemment reçu une subvention prestigieuse du Human Frontier Science Program pour étudier comment l'hème prolifère dans les cellules après avoir été produit dans les mitochondries.
« Nous espérons élucider comment l'hème est transporté, trafiqué et inséré dans les protéines », a déclaré le Dr Hamza. « Cela nécessitera le développement de méthodes pour enfin « voir » l'hème à l'intérieur des cellules individuelles. »
Plus tard, il vise à rechercher de nouvelles cibles médicamenteuses qui pourraient réguler et affiner la quantité de HRG1 exprimée, fournissant ainsi potentiellement un nouvel outil pour traiter la β-thalassémie et d’autres troubles sanguins génétiques héréditaires, ainsi que l’anémie.
Le Dr Hamza a mené l'étude avec ses collègues de l'UMSOM Xiaojing Yuan, PhD, Satoru Otsuru MD, PhD, Audrey Belot, PhD, et Amaury Maros, ainsi qu'avec les étudiants diplômés Andrew Rock et Sohini Dutt, et l'assistante de recherche du laboratoire Hamza, Gia Haemmerle. David Bodine, PhD, chef de la branche génétique et biologie moléculaire et chef de la section hématopoïèse à l'Institut national de recherche sur le génome humain, a également co-écrit l'étude.
