Les scientifiques de l'UCLA ont créé l'une des premières cartes moléculaires à résolution cellulaire détaillant comment le syndrome de Down modifie le développement du cerveau humain avant la naissance – une ressource qui résout des contradictions de longue date dans le domaine et pourrait jeter les bases de futures stratégies thérapeutiques.
L'étude, publiée dans Scienceont analysé plus de 100 000 noyaux provenant d'échantillons de néocortex prénatal humain collectés auprès de 26 donneurs pré-génotypes au cours des semaines de gestation 13 à 23 – la seule fenêtre pendant laquelle tous les neurones corticaux qu'une personne portera pendant toute sa vie sont générés. Les résultats suggèrent que le syndrome de Down perturbe la séquence de développement de ce processus, créant des changements qui peuvent aider à expliquer les différences ultérieures dans la cognition, l'apprentissage et le traitement sensoriel.
Il y a ici un nouveau niveau de détail qui n’avait jamais existé auparavant. Pour la première fois, nous pouvons réellement essayer de comprendre systématiquement ce qui se passe dans le cerveau en développement des personnes atteintes du syndrome de Down. »
Luis de la Torre-Ubieta, auteur principal de l'étude et membre du centre Eli et Edythe Broad de médecine régénérative et de recherche sur les cellules souches à l'UCLA
Sommaire
Combler une lacune critique
Le domaine de recherche sur le syndrome de Down s'est historiquement concentré sur deux domaines : le cerveau adulte et le lien entre ce trouble et la neurodégénérescence. Le lien est frappant : la grande majorité des personnes atteintes du syndrome de Down développeront la maladie d'Alzheimer, généralement vers la soixantaine.
Ce qui est resté largement inexploré, malgré des indicateurs clairs selon lesquels le syndrome de Down est une maladie du développement – tels que des volumes cérébraux plus petits détectables par IRM et des différences cognitives apparentes dès l'âge de 6 mois à un an – était la façon dont la maladie façonne le cerveau en développement lui-même.
« Personne n'avait observé le développement du cerveau humain atteint du syndrome de Down directement en utilisant la génomique unicellulaire », a déclaré de la Torre-Ubieta, professeur adjoint de psychiatrie et de sciences biocomportementales. « Les modèles de souris et les modèles in vitro sont des outils importants, mais ne vous donnent pas vraiment un étalon-or de ce qui se passe dans le cerveau humain – et en réalité, ils ont conduit à des résultats différents et à une certaine confusion dans le domaine. »
Ces incohérences sont dues en partie aux différences dans la façon dont les cerveaux des souris et des humains se développent, et au fait que les modèles in vitro ne représentent pas pleinement tous les types de cellules et tous les tissus présents dans le cerveau.
La nouvelle étude, a déclaré de la Torre-Ubieta, peut servir de ressource de référence.
Une séquence de développement perturbée et son impact sur la taille du cerveau
Le développement du néocortex prénatal suit généralement une séquence étroitement orchestrée. Les cellules progénitrices – les cellules souches du cerveau – doivent d’abord se diviser à plusieurs reprises pour élargir leur propre pool, constituant ainsi une base suffisante pour tous les futurs neurones. Ce n’est qu’alors qu’ils commencent à se différencier en neurones, en commençant par les types de cellules des couches profondes et en progressant vers les cellules des couches supérieures dans un ordre soigneusement chronométré.
Dans le syndrome de Down, cette séquence semble s'effondrer. L’étude a révélé que les cellules progénitrices semblent se précipiter prématurément dans la production de neurones, épuisant leur propre pool et faussant l’équilibre des types de neurones générés. Plus précisément, les chercheurs ont observé une augmentation relative des neurones intratélencéphaliques des couches supérieures et une réduction des neurones corticothalamiques des couches profondes.
Ces deux populations cellulaires jouent des rôles fondamentalement différents : les neurones CT se projettent vers l'extérieur du cortex – se connectant aux structures cérébrales et à la moelle épinière pour régir la sensation et le mouvement ; Les neurones informatiques se connectent dans le cortex, connectant les deux hémisphères et contribuant au traitement de l'information. Cette découverte propose une nouvelle hypothèse sur la manière dont les changements développementaux précoces pourraient contribuer au profil cognitif de la maladie.
Cette découverte offre également une nouvelle réponse à une question de longue date dans le domaine : pourquoi les personnes atteintes du syndrome de Down ont-elles tendance à avoir un cerveau plus petit ? Les théories antérieures étaient centrées sur des taux élevés de mort cellulaire. L’étude actuelle a trouvé moins de preuves d’une mort neuronale généralisée et souligne plutôt l’épuisement du pool de progéniteurs.
Une vision au niveau du système d’un trouble au niveau du système
L’étude a utilisé des multi-omiques à noyau unique appariés, une technologie qui mesure à la fois l’expression des gènes et l’accessibilité de la chromatine dans la même cellule individuelle. L'accessibilité de la chromatine révèle quelles régions du génome sont ouvertes et actives – les amplificateurs et promoteurs qui régulent l'expression des gènes – offrant une couche d'informations au-delà de laquelle les gènes sont simplement activés ou désactivés.
En combinant ces deux lectures, les chercheurs ont pu reconstruire non seulement un instantané des cellules présentes, mais aussi les programmes de régulation qui guident le destin des cellules – et comment ces programmes sont perturbés dans le syndrome de Down. Les approches au niveau des systèmes les ont également amenés à découvrir des altérations du métabolisme cellulaire et des changements dans la façon dont le système vasculaire interagit avec le système nerveux en développement, qui pourraient tous deux accélérer la production de neurones.
Implications au-delà du syndrome de Down
L'importance de l'étude s'étend au-delà du syndrome de Down. Les chercheurs ont spécifiquement testé le chevauchement entre les perturbations moléculaires qu’ils ont identifiées et les signatures de risque génétique associées à d’autres troubles neurodéveloppementaux et neuropsychiatriques, notamment l’autisme, l’épilepsie et le retard de développement. Ils ont trouvé une convergence substantielle, en particulier dans les réseaux de régulation génétique régissant la spécification des neurones IT par rapport aux neurones CT.
« Le syndrome de Down pourrait être un modèle pour comprendre plus largement la déficience intellectuelle et les troubles neuropsychiatriques », a déclaré de la Torre-Ubieta. « Également pour découvrir la biologie commune qui sous-tend ces conditions – car les mécanismes sont souvent encore inconnus. »
Deux journaux, une histoire
La publication coïncide avec un article complémentaire rédigé par des chercheurs de l'Université du Wisconsin-Madison, paru dans le même numéro de Science. Alors que l'étude de l'UCLA se concentre sur la période prénatale, l'équipe du Wisconsin a examiné le cerveau postnatal, étudiant le syndrome de Down entre un et cinq ans environ.
Lorsque les deux groupes ont partagé leurs résultats préliminaires, ils ont découvert des parallèles frappants : bon nombre des changements identifiés avant la naissance par l'équipe de l'UCLA semblent persister dans la petite enfance.
Ensemble, les deux articles fournissent une vision moléculaire continue du développement cérébral du syndrome de Down depuis le milieu de la gestation jusqu'à la petite enfance – une ressource qui n'existait pas auparavant et qui, selon les chercheurs, servira de référence dans leur domaine pour les années à venir.
Une base pour les thérapies futures
Bien que les chercheurs prennent soin de souligner que les résultats ne laissent pas entrevoir une application clinique à court terme, l'étude fournit l'image la plus claire à ce jour des événements cellulaires et moléculaires qui distinguent le cerveau du syndrome de Down au cours du développement, ainsi qu'un cadre pour identifier de futures cibles thérapeutiques.
« Nous trouvons des cibles qui pourraient être exploitables à long terme si vous générez des médicaments pour des voies spécifiques », a déclaré de la Torre-Ubieta. « Et vous pourriez concevoir une thérapie génique basée sur cela, pour supprimer l'expression de facteurs particuliers et ramener le développement plus près de son cours normal. »
Les auteurs de l'UCLA, Celine K. Vuong et Alexis Weber, ont dirigé ce travail, aux côtés de Patrick Seong, Yu-Jen Chen, Jordan Peyer, Shahab Younesi, Angelo Salinda, Daniel Gomez, Gabriella Rivas, Abril Morales, Beck Shafie, Pan Zhang, Susanne Nichterwitz, Le Qi, Nolan T. Fernandez, Emily Friedman, Daniel H. Geschwind et William E. Lowry. Nana Matoba, Michael I. Love, Michael J. Gandal et Jason L. Stein ont contribué à cette étude.
La recherche a été soutenue par l'Institut national de la santé infantile et du développement humain, l'Institut national de la santé mentale, le Broad Stem Cell Research Center de l'UCLA, y compris une subvention d'innovateur de la Rose Hills Foundation et une subvention de formation postdoctorale, le UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center et le Broad Stem Cell Research Center Ablon Scholars Program de l'UCLA, le California Institute for Regenerative Medicine et le National Institutes of Health Biomedical Big Data Training Program.
