De nouvelles recherches révèlent que les cellules immunitaires attaquent les fibres nerveuses du tronc cérébral liées à l'odeur, faisant de l'odeur le plus ancien signe détectable de la maladie d'Alzheimer et une fenêtre potentielle pour un diagnostic antérieur.
Étude: Locus précoce coeruleus Noradrénergique La perte axonale entraîne une dysfonction olfactive dans la maladie d'Alzheimer. Crédit d'image: Image au sol / Shutterstock.com
Une étude récente dans Communications de la nature examine comment la perte précoce du locus du tronc cérébral coeruleus (LC) axone noradrénergique influence le dysfonctionnement olfactif dans la maladie d'Alzheimer (ANNONCE).
Sommaire
Réduction de la sensibilité olfactive dans la maladie d'Alzheimer
La MA est la forme la plus sévère de démence, caractérisée par un dépôt extracellulaire de l'agrégation TAU β-amyloïde (Aβ), de l'agrégation de tau protéique associée aux microtubules et de la formation de la plaque Aβ. Surtout, le succès thérapeutique repose fortement sur le diagnostic le plus précoce possible. Par conséquent, le développement d'une compréhension détaillée des mécanismes précédant le premier début des symptômes cognitifs est crucial.
Le système LC-Na est affecté particulièrement tôt dans la MA. L'hyperphosphorylation aberrante du tau (PTAU) est d'abord détectée sur ce site, ce qui a conduit les chercheurs à se concentrer principalement sur les effets du PTAU sur la physiologie LC. Inversement, la littérature sur l'impact de l'Aβ sur la dysfonction LC est rare. La noradrénaline du cerveau antérieur (NA) régule divers processus physiologiques et est presque complètement dérivée de la LC.
Symptomatiquement, le début précoce de la MA est souvent marqué par un dysfonctionnement olfactif, les patients restant bien et cognitivement normaux. Malgré la prévalence commune d'une diminution de la sensibilité olfactive dans les cas de MA, les mécanismes d'action exacts restent flous.
À propos de l'étude
L'applicationNl-gf La lignée de souris a été sélectionnée, dans laquelle Aβ pathogène a été amélioré en incorporant trois mutations différentes liées à la MA. Des souris mâles et femelles, âgées de un, deux, trois et six mois, ont été utilisées. AppliquerNl-gf Les souris ont été croisées avec des souris DBH-Cre pour manipuler le système de coeruleus noradrénergique locus. AppliquerNl-gf Les souris ont également été traversées avec un knock-out TSPO global, qui préservait les axones LC et le comportement olfactif normalisé.
Les tissus cérébraux de souris ont été fixés et soumis à une analyse d'immunocoloration. Des images tridimensionnelles (3D) de ces échantillons ont été acquises par microscopie confocale. Des images de pile z de huit microglies par souris ont été acquises à partir de trois animaux par groupe dans la couche plexiforme externe.
La densité nette des fibres, l'iba1 microglie et la zone NAB228-Aβ-plaque ont été quantifiées. Colocalisation de la phosphatidylsérine (PS) sur le net+ LC Axon, C1Q sur net+ Axon LC, protéine du facteur de graisse lait-graisse-EGF (MFG-E8) sur net+ Axon LC et protéine de translocateur 18 kDa (TSPO) dans IBA1+ La microglie a été analysée. La colocalisation a été déterminée en volume et normalisée à la densité axonale nette.
Les tissus cérébraux de neuf humains non affectés en bonne santé, huit sujets prodromes de la MA et six patients AD ont été obtenus auprès de la Munich Brain Bank. Des détails démographiques de tous les sujets ont été collectés.
Résultats de l'étude
La présente étude a observé une dégénérescence axonale LC précoce, en particulier à l'ampoule olfactive (OB), commençant entre 1 et 2 mois chez les souris APPNL-GF. Par rapport aux animaux de type sauvage (WT), les souris APPNL-GF âgées d'un mois présentaient une densité axonale LC non modifiée, qui a progressivement modifié. Par exemple, lorsque les souris avaient deux mois, ils ont subi une perte de fibres de 14%, qui a progressé à 27% à 3 mois et 33% à 6 mois.
De plus, les axones LC ont commencé à dégénérer dans le cortex piriforme, l'hippocampe et le cortex préfrontal médial entre 6 et 12 mois au plus tôt. À l'âge de trois mois, aucune diminution de la densité de la choline-acétyl-transférase (CHAT +) ni des neurites de transporteur sérotoninergique (SERT +) n'a été enregistrée. Ces résultats suggèrent que la perte des axones dans l'OB était spécifique au système LC-Na à cet âge.
La couche plexiforme interne de l'OB a été déterminée comme étant la région avec la perte d'axone la plus importante, suivie de la couche plexiforme externe. Même sans dépôt de plaque Aβ significatif, la microglie OB a augmenté entre 2 et 3 mois.
La présente étude a mis en évidence la perte de fibres LC comme indépendamment de la quantité extracellulaire Aβ. Un phénotype olfactif cohérent a été détecté dans l'applicationNl-gf Souris à 3 mois, qui pourraient être considérées comme la première manifestation comportementale liée à la MA. Une diminution de la libération de NA a été estimée chez les souris APPNL-GF par rapport aux animaux WT pour toutes les odeurs testées. Ces résultats ont été validés dans des tests immunohistochimiques.
Un effet différentiel sur le potentiel de la membrane cellulaire mitrale a été observé dans WT et l'applicationNl-gf souris. Les résultats de patch-clamp ont confirmé que l'application de clozapine-n-oxyde (CNO) active facilement les neurones LC. Cependant, l'activation de LC chimiogénétique n'a pas sauvé le comportement olfactif, soulignant une dépendance structure-fonction sur les axones intacts. Les résultats expérimentaux ont robustement indiqué une relation structure-fonction des axones LC dans l'OB dans le contexte de l'olfaction.
Séquençage d'ARN (RNA-Seq) de microglies isolées de l'OBS de WT et de l'applicationNl-gf Des souris à 2 mois ont été réalisées. Cette analyse de séquençage a révélé une augmentation des cellules de microglie isolées de bulbi de l'applicationNl-gf Animaux.
L'analyse de l'ontologie génétique a indiqué que plusieurs gènes jouent un rôle dans la synapse et la plasticité, tandis que seuls deux gènes exprimés différentiellement étaient liés à la phagocytose. Tests fonctionnels, y compris in vitro absorption et in vivo La colocalisation du CD68, a démontré une augmentation de l'activité phagocytaire. Un volume plus élevé de net+ L'immunosignal a été enregistré dans des cellules de microglie unique de l'applicationNl-gf Les souris par rapport aux animaux WT, indiquant en outre une augmentation de l'activité phagocytaire. La présente étude a observé une augmentation de l'activité phagocytaire dans l'applicationNl-gf souris par rapport aux animaux WT du même âge.
Les axones OB LC ont montré une augmentation de l'externalisation du PS et une décoration MFG-E8, les marquant pour la phagocytose microgliale. L'hyperactivité LC était liée à CA2+-Les externalisation PS dépendante, fournissant un déclencheur mécaniste de la clairance. Aucun changement significatif dans la composante complémentaire 1Q (C1Q) en net+ Axones dans l'obs de l'applicationNl-gf souris par rapport aux souris WT.
Les résultats expérimentaux ont indiqué que la phagocytose microgliale des axones NA dans l'OB pourrait être la cause sous-jacente de la perte progressive des axones précoces dans l'applicationNl-gf souris. La surexpression de l'application restreinte en LC était suffisante pour induire une perte d'axone OB et une hyposmie, confirmant un lien causal.
L'étude actuelle a également observé une augmentation des signaux TSPO chez les OBS des patients atteints de MA prodro-prodomale, reflétant probablement une densité microgliale accrue plutôt que l'activation monocellulaire.
Conclusions
La présente étude a souligné que le mécanisme sous-jacent de l'hyposmie pourrait être un déficit sensoriel sous-estimé dans la MA. À l'avenir, des évaluations combinées, y compris les tests olfactifs et le LCR et les biomarqueurs sanguins, pourraient être utilisés pour un diagnostic de MA plus tôt. Cette approche combinée pourrait également être utilisée pour prédire la progression et les résultats de la maladie.
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